ДВ. бр. 38 от 22.05.2009г.

Обн., ДВ, бр. 38 от 22 май 2009 г.

Раздел I.
Общи положения

history Чл. 1. С тази наредба се уреждат:
1. условията за издаване и промяна на разрешение за производство/внос;
2. принципите и изискванията за добрата производствена практика (ДПП) на всички видове лекарствени продукти, на лекарствени продукти за клинично изпитване и на активни вещества съгласно приложението.

history Чл. 2. (1) Добрата производствена практика на лекарствени продукти се осъществява при спазване на принципите за споделяне на отговорността за качеството, безопасността и ефикасността на лекарствените продукти.
(2) Добрата производствена практика осигурява спазването на принципите и изискванията за производството на лекарствени продукти както към момента на разрешаване на производството, така и периодично след разрешаването им за производство и употреба.

Раздел II.
Изисквания към документацията, свързана с промяна на разрешение за производство/внос

history Чл. 3. При промени по реда на чл. 156, ал. 1, т. 1 и 2 и чл. 165, ал. 1, т. 1 от Закона за лекарствените продукти в хуманната медицина (ЗЛПХМ) заявителят представя следната документация:
1. свидетелство за съдимост;
2. диплома за завършено висше образование;
3. трудов договор;
4. документи, удостоверяващи допълнителна квалификация;
5. документ за трудов стаж.

history Чл. 4. При промени по реда на чл. 156, ал. 1, т. 3 ЗЛПХМ заявителят представя следната документация:
1. схема на помещенията за производство с обозначени места на разположението на заявеното за промяна производствено оборудване и обяснителна записка за неговото предназначение;
2. основен план за валидиране, включващ оборудването, заявено за промяна;
3. списък на стандартните оперативни процедури за експлоатация и почистване на оборудването.

history Чл. 5. При промени по реда на чл. 156, ал. 1, т. 4 и по чл. 165, ал. 1, т. 3 ЗЛПХМ заявителят представя следната документация:
1. проектна документация за изграждане или преустройство на помещенията за производство, контрол и съхранение;
2. разрешение за ползване на помещенията за производство, контрол и съхранение, издадено по реда на Закона за устройство на територията (ЗУТ), или друг заместващ го документ;
3. оценка на въздействието върху околната среда при производството на лекарствени продукти в предвидените в Закона за опазване на околната среда случаи;
4. заключение от съответната регионална инспекция за опазване и контрол на общественото здраве (РИОКОЗ) след проверка на място;
5. основен план за валидиране, включващ помещенията, заявени за промяна;
6. копие от договора за възлагане, когато някои от дейностите по производство, контрол и съхранение на лекарствените продукти се извършват в друг обект на територията на Република България или извън нея.

history Чл. 6. При промяна по чл. 156, ал. 1, т. 5 ЗЛПХМ заявителят представя следната документация:
1. списък на стандартните оперативни процедури за производство, контрол и почистване;
2. основен план за валидиране, включващ процесите, заявени в промяната и подлежащи на валидиране.

history Чл. 7. При промени по чл. 156, ал. 1, т. 6 и по чл. 165, ал. 1, т. 2 ЗЛПХМ заявителят представя следната документация:
1. списък с международните непатентни наименования и търговските наименования на лекарствените продукти, лекарствената им форма, съдържание на активното вещество в дозова единица и количество в крайната опаковка;
2. списък на процедурите за производство, контрол и съхранение на лекарствените продукти.

history Чл. 8. При промяна на търговската регистрация към заявлението се прилага и съответният документ, свързан с промените.

history Чл. 9. Разрешението, с което се допуска промяната, отменя издаденото разрешение за производство/внос или неговата последна промяна.

history Чл. 10. Лицата, получили разрешение за производство/внос, са длъжни да:
1. осигурят персонал с необходимата квалификация в зависимост от вида и спецификата на произвежданите и/или внасяните лекарствени видове и форми;
2. осигурят помещения и оборудване за извършване на всички производствени дейности в съответствие с условията на издаденото разрешение за производство/внос и разрешение за употреба;
3. осигурят условия, които да позволяват квалифицираното лице да изпълнява правилно задълженията и функциите си;
4. спазват принципите на ДПП на лекарствени продукти и активни вещества;
5. произвеждат/внасят само лекарствените продукти и активни вещества, включени в разрешението;
6. произвеждат/внасят, контролират и съхраняват лекарствени продукти и активни вещества само в помещенията, включени в разрешението за производство;
7. спазват принципите за добра дистрибуторска практика на лекарствени продукти съгласно наредбата за добрата дистрибуторска практика;
8. редовно да преразглеждат и преоценяват своя начин на производство/внос и контрол в съответствие с принципите на ДПП;
9. осигуряват всички производствени операции в съответствие с разрешението за производство/внос и употреба.

history Чл. 11. В помещенията, в които се извършва производство/внос, контрол и съхранение на лекарствени продукти и активни вещества, се съхранява и представя при поискване от Изпълнителната агенция по лекарствата (ИАЛ) или други компетентни регулаторни органи следната документация:
1. разрешение за производство;
2. документи за производството/вноса и движението на лекарствените продукти, съдържащи наркотични лекарствени вещества по приложения № 2 и 3 към чл. 3, ал. 2 от Закона за контрол върху наркотичните вещества и прекурсорите;
3. документи, удостоверяващи правоспособността, както и трудовите договори на квалифицираното лице и лицата по чл. 149 ЗЛПХМ;
4. данни за лицата, на които се продават лекарствени продукти;
5. разпорежданията за блокиране на партиди лекарствени продукти, показали отклонения в качеството;
6. документите за всяка отделна партида, съхранявани за срок не по-малък от една година след изтичане на срока на годност на партидата, аналитични протоколи, фактури;
7. всички необходими документи съгласно раздел IV на приложението към чл. 1, т. 2.

history Чл. 12. Производителят/вносителят осигурява условия, при които всички производствени дейности се извършват в съответствие с ДПП на лекарствени продукти и активни вещества, с условията на разрешението за употреба и разрешението за производство.

history Чл. 13. При внос на лекарствени продукти и активни вещества от трети страни вносителят гарантира, че те са произведени в съответствие със стандарти, най-малко еквивалентни на стандартите на ДПП на лекарствени продукти и активни вещества, валидни за страните от Европейското икономическо пространство.

history Чл. 14. Лицата, получили разрешение по чл. 162, ал. 1 ЗЛПХМ, могат да внасят от трети страни само лекарствени продукти и активни вещества, които са разрешени за производство в съответната страна износител.

Раздел III.
Съответствие с разрешението за употреба

history Чл. 15. Производителят/вносителят осигурява и гарантира, че всички производствени операции по отношение на всички видове лекарствени продукти се извършват в съответствие с условията на разрешението за употреба.

history Чл. 16. По отношение на лекарствените продукти, предназначени за клинични изпитвания, производителят/вносителят гарантира, че всички производствени операции се извършват в съответствие с документацията по чл. 110, ал. 1 ЗЛПХМ и приложението по чл. 1, т. 2.

history Чл. 17. Производителят/вносителят преразглежда редовно производствените си методи в съответствие с актуалните насоки на техническия прогрес и развитието на методите на изпитване на всички видове лекарствени продукти и активни вещества.

Раздел IV.
Система за осигуряване на качеството

history Чл. 18. Производителят/вносителят разработва и прилага ефективна система за осигуряване на качеството при производството на всички видове лекарствени продукти и активни вещества, включваща активно участие на ръководния и изпълнителския персонал в различните етапи на производството.

Раздел V.
Персонал

history Чл. 19. Производителят/вносителят трябва да разполага с достатъчен брой компетентен и притежаващ необходимата квалификация персонал за постигане на целите по отношение на осигуряване на качеството при производството на лекарствени продукти и/или активни вещества.

history Чл. 20. Правата и задълженията на ръководния и контролиращ персонал, включително и на квалифицираните лица, отговарящи за въвеждането и прилагането на ДПП, се определят в писмени длъжностни характеристики.

history Чл. 21. Отношенията между длъжностните лица, свързани с организация, координация и контрол, се определят чрез организационна схема на дружеството.

history Чл. 22. Функциите на ръководния персонал, определени в длъжностните характеристики по чл. 20, включват правомощия за осигуряване на правилното изпълнение на неговите задължения.

history Чл. 23. (1) На персонала се осигурява начално и последващо теоретично и практическо обучение относно прилагане на правилата за осигуряване на качеството и ДПП и прилагане на конкретните изисквания за производството на лекарствени продукти, предназначени за клинични изпитвания.
(2) Ефективността на обучението по ал. 1 подлежи на периодична проверка от съответния ръководен персонал.

history Чл. 24. Производителят/вносителят разработва хигиенни програми, съобразени с извършваните дейности по производството/внос, като извършва периодичен контрол върху изпълнението им. В програмите се включват и процедури, отнасящи се до здравословното състояние, хигиената, облеклото и поведението на персонала.

history Чл. 25. Квалифицираното лице трябва да отговаря на следните изисквания:
1. да е магистър по медицина, фармация, химия, биотехнология или биология;
2. да има най-малко две години практически опит във фармацевтичното производство и/или в извършването на качествен и количествен анализ на лекарствените продукти и активни вещества;
3. да не е лишено от правото да упражнява професията си;
4. да не е осъждано за престъпления, свързани с упражняване на професията си, за престъпления против собствеността и стопанството или за умишлени престъпления срещу личността.

history Чл. 26. Курсът на обучение включва изучаването най-малко на следните дисциплини:
1. физика;
2. обща и неорганична химия;
3. органична химия;
4. аналитична химия;
5. фармацевтична химия и анализ;
6. обща и приложна биохимия;
7. физиология;
8. микробиология;
9. фармакология;
10. фармацевтична технология;
11. фармакогнозия;
12. токсикология.

history Чл. 27. Ако в дипломата за висше образование не са отразени изучаваните дисциплини, към заявлението се прилага академична справка от учебното заведение, издало дипломата.

history Чл. 28. Ако някоя от дисциплините, посочени в чл. 26, не е изучавана се представят допълнителни документи за удостоверяване на познания в съответната област.

history Чл. 29. Лицата с висше образование по някоя от специалностите по чл. 25, които са започнали следването си преди 21.V.1975 г., могат да изпълняват длъжността "квалифицирано лице", ако преди 21.V.1985 г. са работили най-малко две години в качествения контрол при производството на лекарствени продукти и/или активни вещества, използвани при производството на лекарствени продукти.

Раздел VI.
Помещения и оборудване

history Чл. 30. Помещенията и производственото оборудване се разполагат, проектират, конструират, приспособяват и поддържат, така че да бъдат подходящи за операциите, за които са предназначени.

history Чл. 31. (1) Помещенията и производственото оборудване се разполагат, така че да се сведе до минимум рискът от грешки, да се позволи тяхното ефективно почистване и поддържане с цел избягване на замърсяването, кръстосаното замърсяване.
(2) Производителят/вносителят създава система от мерки, организационни и технически, за да се сведат до минимум неблагоприятните влияния на околната среда върху качеството на продукта.

history Чл. 32. Помещенията и съоръженията, предназначени за извършване на критични за качеството производствени операции, се подлагат на изпитване за годност.

history Чл. 33. Помещенията, използвани от лицата по чл. 146 и 161 ЗЛПХМ за производство, контрол и съхранение на всички видове лекарствени продукти и активни вещества, не могат да се разполагат в жилищни или административни сгради.

Раздел VII.
Документация

history Чл. 34. Производителят/вносителят създава и поддържа система за документиране, основана на спецификации, производствени регламенти, производствени и опаковъчни инструкции, методики и протоколи, отнасящи се до различните производствени операции, които се извършват.

history Чл. 35. Документите се актуализират периодично и се осигурява наличие на предварително разработени стандартни процедури за основните производствени операции и условия.

history Чл. 36. Партидната документация се съхранява най-малко една година след изтичане на срока на годност на партидата, за която се отнася документацията.

history Чл. 37. Партидната документация на лекарствени продукти за клинично изпитване се съхранява най-малко пет години след приключването или официалното прекратяване на последното клинично изпитване, в рамките на което е била използвана съответната партида.

history Чл. 38. При използване на електронни, фотографски или други системи за обработка на данни вместо писмени документи производителят първоначално одобрява системите, като демонстрира, че данните ще бъдат правилно съхранявани през периода на съхранение.

history Чл. 39. Съхраняваните чрез тези системи данни трябва да бъдат нанесени в четлива форма и да бъдат предоставяни на компетентните органи при поискване.

history Чл. 40. Електронно съхраняваните данни се защитават срещу загуба или повреждане с методи чрез архивиране на база данни или създаване на резервни копия и прехвърляне на друга система за съхранение.

Раздел VIII.
Производство

history Чл. 41. Различните производствени операции се извършват в съответствие с предварително разработени инструкции и процедури, както и в съответствие с правилата на ДПП на лекарствени продукти, въведени с приложението по чл. 1, т. 2. Всички отклонения от процесите и отклонения в качеството на продуктите внимателно се документират и проучват.

history Чл. 42. Производителят предприема подходящи технически и организационни мерки за избягване на кръстосаното замърсяване и нежеланото смесване, застрашаващи качеството на продукта. При лекарствените продукти за клинични изпитвания се отделя особено внимание върху третирането на продуктите по време на и след всяка операция по замаскиране.

history Чл. 43. Всяко ново производство или съществена промяна в процеса на производство на лекарствени продукти се валидират. Валидността на критичните етапи на производствените процеси се доказва периодично.

history Чл. 44. При лекарствените продукти за клинични изпитвания производственият процес се валидира в своята цялост, като се вземе под внимание стадият от разработката на продукта.

history Чл. 45. Всички етапи от проектирането и разработката на производствения процес подлежат на пълно документиране.

Раздел IX.
Качествен контрол

history Чл. 46. Производителят създава и поддържа отдел за качествен контрол, функциониращ под ръководството на притежаващо необходимата класификация и независимо от производството лице.

history Чл. 47. Отделът за качествен контрол разполага с една или повече лаборатории за контрол на качеството, осигурени с необходимия персонал и оборудване за извършване на изпитванията на изходни и опаковъчни материали, междинни и крайни лекарствени продукти. Възлагането на изпитвания на външна контролна лаборатория може да бъде предприето в съответствие с раздел X и при спазване на разпоредбите на глава пета от ЗЛПХМ.

history Чл. 48. Всички видове лекарствени продукти и активни вещества, внесени от трети страни, могат да бъдат окачествявани по договор от външни акредитирани лаборатории.

history Чл. 49. По отношение на лекарствените продукти за клинични изпитвания възложителят е длъжен наетата по договор външна лаборатория да отговаря за съдържанието на приеманото от компетентния орган заявление.

history Чл. 50. При провеждане на заключителния контрол на крайния продукт преди пускането му за продажба или дистрибуция, или за използване в рамките на клинични изпитвания, системата за качествен контрол обхваща:
1. резултатите от аналитичния протокол и информация, касаеща условията на производство;
2. резултатите от проведените изпитвания по време на производството;
3. преглед на производствената документация и установяване на съответствие на крайния лекарствен продукт със спецификациите;
4. преглед на крайната опаковка в завършен вид.

history Чл. 51. (1) От всяка партида от всички видове лекарствени продукти се пазят музейни проби най-малко една година след изтичане срока на годност на партидата.
(2) Проби от използваните изходни материали (с изключение на разтворители, газове и вода) се пазят не по-малко от две години след освобождаването на партидата. Този период може да бъде и по-кратък, ако тяхната стабилност в съответствие със спецификацията е по-кратка.
(3) Условията на съхранение на музейните проби трябва да са в съответствие с предписаните от производителя, включително и за активни и помощни вещества.

history Чл. 52. От лекарствените продукти за клинични изпитвания се съхраняват достатъчен на брой проби от всяка партида насипен продукт или опаковъчни материали.

Раздел X.
Възлагателно производство и анализ

history Чл. 53. Всяка производствена дейност или имаща отношение към производството дейност може да се възлага чрез писмен договор, сключен между възложител и изпълнител.

history Чл. 54. В договора ясно се определят отговорностите на всяка от страните и особено спазването на ДПП на лекарствени продукти от изпълнителя и начинът, по който отговарящото за удостоверяване на партидите квалифицирано лице ще изпълнява своите задължения.

history Чл. 55. Изпълнителят не може да прехвърля дейности, които са му възложени от възложителя без писменото му разрешение.

history Чл. 56. Изпълнителят спазва принципите и изискванията за ДПП на лекарствени продукти и осигурява достъп на органите за контрол върху лекарствените продукти за проверка.

history Чл. 57. Изпълнителят по договора трябва да:
1. разполага с разрешение за производство за лекарствените продукти - предмет на договора;
2. разполага с необходимите помещения и оборудване, познания, опит и компетентен персонал, отговарящи на изискванията за изпълнение на дейностите, възложени с договора;
3. осигури качествени материали и продукти, необходими за обезпечаване задълженията си по договора;
4. отговаря на изискванията, посочени в раздел VII от приложението към чл. 1, т. 2.

history Чл. 58. Възложителят осигурява и поддържа система за блокиране и изтегляне от пазара на лекарствените продукти - предмет на договора, показали несъответствие в качеството.

history Чл. 59. При договор за анализ изпълнителят подлежи на инспектиране от страна на ИАЛ.

Раздел XI.
Оплаквания и отзоваване на лекарствени продукти, показали отклонение в качеството

history Чл. 60. Производителят/вносителят на всички видове лекарствени продукти прилага система за документиране и разглеждане на оплаквания, както и ефективна система за отзоваване на лекарствени продукти от търговската мрежа.

history Чл. 61. Производителят/вносителят информира компетентния орган за всеки дефект, който може да бъде причина за връщане или значимо ограничаване на доставките, и при възможност назовава страните по местоназначение.

history Чл. 62. При блокиране и изтегляне на лекарствени продукти производителят/вносителят е задължен да информира компетентния орган в страната, в която е изнесъл лекарствения продукт, в сроковете по наредбата за условията и реда за блокиране и изтегляне на лекарствени продукти от производители, складове за търговия на едро с лекарствени продукти, аптеки, дрогерии и лечебни и здравни заведения.

history Чл. 63. За лекарствени продукти за клинични изпитвания производителят/вносителят прилага съвместно с възложителя система за документиране и разглеждане на оплаквания, както и ефективна система за отзоваване на предназначени за клинични изпитвания лекарствени продукти, вече пуснати в търговската мрежа. Производителят/вносителят документира и проследява всяко породено от дефект оплакване и информира за това ИАЛ.

history Чл. 64. По отношение на лекарствените продукти за клинични изпитвания се идентифицират всички центрове за клинични изпитвания и при възможност се посочват страните по местоназначение.

history Чл. 65. Възложителят прилага процедура за бързо разкриване на замаскираните продукти в случаите, когато това е необходимо за целите на бързо отзоваване. Възложителят гарантира разкриването на идентичността на замаскирания продукт чрез процедура единствено доколкото съществува необходимост от това.

Раздел XII.
Самоинспекции

history Чл. 66. Производителят/вносителят провежда периодични самоинспекции и контрол в рамките на системата за осигуряване на качеството за целите на мониторинга на прилагането на принципите на ДПП и изпълнението на необходимите коригиращи мерки.

history Чл. 67. За всички самоинспекции и коригиращи мерки се съставят протоколи.

Раздел XIII.
Етикетиране

history Чл. 68. Лекарствените продукти за клинични изпитвания се етикетират по начин, който осигурява на пациента проследимост, даваща възможност за идентифициране на продукта и изпитването и подпомагаща правилното прилагане на лекарствения продукт за клинично изпитване.

ДОПЪЛНИТЕЛНИ РАЗПОРЕДБИ

history § 1. По смисъла на тази наредба:
1. Биогенератор е затворена система, каквато е ферменторът, в която се въвеждат биологични агенти заедно с други материали, така че да се осигури тяхното възпроизводство или образуване на други вещества чрез взаимодействие с другите материали. Биогенераторите обикновено са свързани устройства за регулиране, свързване, контрол, както и такива за добавяне и изтегляне на материали.
2. Биологични агенти са микроорганизми, включително и генетично модифицирани микроорганизми, клетъчни култури и ендопаразити, патогенни или не.
3. Валидиране е доказване, че в съответствие с принципите на ДПП, даден процес, оборудване, дейност или система водят до очакван резултат.
4. Въздушен шлюз е изолирано пространство с две или повече врати, разположено между две или повече помещения с различен клас на чистота, с цел да се контролира въздушният поток при влизане в тях.
5. Възстановяване е пълно или частично включване на предишни партиди с изискваното качество в друга партида на определен етап от производството.
6. Екзотичен организъм е биологичен агент, причинител на заболяване, което не се среща в дадена страна или географска област, или в дадената страна или географска област са предприети ефикасни профилактични мерки срещу заболяването или програма за неговата ерадикация.
7. Замаскиране е преднамерено укриване на идентичността на изпитван лекарствен продукт в съответствие с указанията на възложителя.
8. Заразен (инфектиран) е замърсен със странични биологични агенти.
9. Изолация е ограничаване на биологичен агент или на нещо друго в рамките на определено пространство. Първична изолация е система за изолация, която предотвратява излизането на биологичен агент в непосредствено обкръжаващата работна среда. Включва използване на затворени съдове или защитни боксове за работа с инфекциозни материали и процедури за безопасност при работа. Вторична изолация е система за изолация, която предотвратява излизането на биологичен агент във външната околна среда или в други работни площи. Включва използване на помещения със специално третиране на въздуха, наличие на въздушни шлюзове и/или стерилизатори за изходящите материали и процедури за безопасност при работа. В много случаи може да допълва първичната изолация за по-голяма ефикасност.
10. Изолирана зона е зона с подходящо оборудване, обработване и степен на филтриране на въздуха, използвана така, че да се предотврати замърсяване на външната околна среда с биологични агенти от вътрешността на зоната.
11. Изходен материал е всяко вещество, използвано при производството на лекарствен продукт, с изключение на опаковъчните материали.
12. Карантина е статус на изходни или опаковъчни материали, междинни, насипни или крайни продукти, изолирани физически или по друг ефективен начин, докато се очаква решение за тяхното освобождаване или отхвърляне.
13. Квалифициране е доказване, че оборудването работи правилно и действително води до очакваните резултати. Смисълът за думата "валидиране" понякога се разширява, така че да включва концепцията за квалифициране.
14. Квалифицирано лице е лицето по смисъла на чл. 148, ал. 2 ЗЛПХМ.
15. Клетъчна култура е резултатът от отглеждане in vitro на клетки, изолирани от многоклетъчни организми.
16. Контрол в процеса на производство са проверки, които се извършват по време на производството, за да се следи и ако е необходимо, да се регулира процесът, за да се осигури съответствието на продукта с неговата спецификация. Контролът на околната среда или на оборудването може също да се разглежда като контрол в процеса на производството.
17. Контролирана зона е зона, конструирана и използвана по начин, при който са взети мерки за контрол на въвеждане на евентуално замърсяване, както и овладяване на последствията от инцидентно освобождаване на живи организми. Нивото на упражнявания контрол трябва да съответства на естеството на организмите, които се използват в процеса. Като минимум зоната трябва да се поддържа при отрицателно въздушно налягане спрямо непосредствената околна среда и да позволява ефикасно отстраняване на малки количества въздушнопреносими замърсители.
18. Краен продукт е лекарствен продукт, преминал през всички етапи на производствен процес, включително и опаковането в крайна опаковка.
19. Кръстосано замърсяване е замърсяване на изходен материал или продукт с друг материал или продукт.
20. Лекарствено растение е растение, което се използва цялото или част от него за лекарствени цели.
21. Неопакован (насипен, неразлят) продукт е продукт, който е преминал през всички етапи на производствения процес с изключение на опаковането.
22. Необработено растение е свежо или изсушено растение или негова част.
23. Опаковане са всички операции, включително пълненето и етикетирането, на които трябва да се подложи неопакованият лекарствен продукт, за да стане краен продукт. Пълненето на стерилни лекарствени продукти нормално не се смята за част от опаковането, като в тези случаи насипният лекарствен продукт представлява напълнените, но неопаковани в крайна опаковка първични опаковки.
24. Осигуряване на качеството при производството на лекарствени продукти е общата съвкупност от всички организационни мерки, предприети за гарантиране, че качеството на лекарствените продукти или изпитваните лекарствени продукти са съответстващи за употребата, за която същите са предназначени.
25. Основен план за валидиране е документ, излагащ фирмената стратегия по отношение на видовете процеси и оборудване, подлежащи на валидиране и квалификация.
26. Преработване е повторно обработване на цяла или част от партида продукт с неприемливо качество от определен етап на производствения процес, така че след една или повече допълнителни операции продуктът да може да отговори на изискванията на спецификациите.
27. Производствен процес са всички операции, свързани с набавянето на материали и продукти, самото производство, качествен контрол, освобождаването, съхранението, дистрибуцията на лекарствените продукти и свързания с тези операции контрол.
28. Първична клетъчна банка е култура от напълно характеризирани клетки, разпределена в съдове в една работна операция, обработени по начин, осигуряващ еднородност, и съхранявани при условия, осигуряващи стабилността. Първичната клетъчна банка обикновено се съхранява при - 70° С или по-ниска температура.
29. Първична посевна серия е култура от микроорганизми, която от един съд се разпределя в опаковки, които се обработват заедно в една операция, така че да се осигури еднородност, да се предотврати замърсяване и да се осигури стабилността. Първична посевна серия в течно състояние обикновено се съхранява при температура - 70 °С или по-ниска. Лиофилизирана първична посевна серия се съхранява при температура, за която е установено, че осигурява стабилността.
30. Работна клетъчна банка е култура от клетки, получена от първичната клетъчна банка и предназначена за приготвяне на производствени клетъчни култури. Работната клетъчна банка обикновено се съхранява при - 70° С или по-ниска температура.
31. Работна посевна серия е култура от микроорганизми, получена от първичната посевна серия и предназначена за производствени цели. Работните посевни серии се разпределят в опаковки и съхраняват, както е посочено за първичните посевни серии.
32. Радиофармацевтик е всеки лекарствен продукт, който, когато е готов за употреба, съдържа един или повече радионуклиди (радиоактивни изотопи) с лекарско предназначение.
33. Разкриване е разкриването на идентичността на продукт със замаскирана преди това идентичност.
34. Система е подредена структура от взаимно свързани дейности и методи, които са обединени в организирано цяло.
35. Система на клетъчна банка е система, при която последователните партиди от определен продукт се произвеждат чрез култивиране в клетки, които произлизат от една и съща първична клетъчна банка. Част от съдовете с първичната клетъчна банка се използват за изготвяне на работна клетъчна банка. Системата на клетъчна банка се валидира за най-големия брой пасажи или брой удвоявания на популациите, извън този, който се осъществява по време на рутинното производство.
36. Система, основана на посевни серии, е система, при която последователните партиди продукт се получават от една и съща първична посевна серия след определен брой пасажи. За рутинни производствени цели от първичната посевна серия се приготвя работна посевна серия. Крайният продукт се получава от работната посевна серия и е резултат на не по-голям брой пасажи от първичната посевна серия в сравнение с ваксината, използвана в клиничните изпитвания, показали задоволителна безопасност и ефикасност. Произходът и историята на пасиране на първичната посевна серия и работната посевна серия се документират.
37. Стерилност е отсъствието на живи организми.
38. Съгласуване (баланс) е сравняване на теоретичното с действително произведеното или употребено количество продукт или материал, направено с отчитане на нормалните отклонения.
39. Цилиндър е контейнер, конструиран да съдържа газ при високо налягане.
40. Чиста площ е зона с определен контрол на околната среда по отношение на механично и микробиологично замърсяване, конструирана и използвана така, че да се намали въвеждането, генерирането и задържането на замърсители в нея.
41. ICH е международна конференция за хармонизиране на формалните изисквания при регистрацията на лекарствени продукти за хуманна употреба. Ръководните документи на ICH се групират в четири главни категории: Q (Quality), S (Safety), E (Efficacy), M (Multidisciplinary).

history § 2. Тази наредба въвежда разпоредбите на Директива 2003/94/ЕО на Комисията относно установяване на принципи и насоки за ДПП по отношение на лекарствени продукти за хуманна употреба и изпитваните лекарствени продукти за хуманна употреба и на Директива 2005/28/ЕО на Комисията относно определяне на принципи и подробни насоки за добра клинична практика по отношение на лекарствени продукти за хуманна употреба, предназначени за изследване, както и изискванията относно издаването на разрешително за производството или вноса на такива продукти, в частта относно издаването на разрешение за производство и внос на лекарствени продукти за хуманна употреба, предназначени за клинични изпитвания.

ПРЕХОДНИ И ЗАКЛЮЧИТЕЛНИ РАЗПОРЕДБИ

history § 3. Наредбата се издава на основание чл. 89, ал. 2, чл. 152, чл. 159, ал. 9 и чл. 165, ал. 2 от Закона за лекарствените продукти в хуманната медицина и чл. 7а от Закона за нормативните актове.

history § 4. Тази наредба отменя Наредба № 12 от 2001 г. за утвърждаване на добрата производствена практика на лекарства (ДВ, бр. 47 от 2001 г.).

history § 5. Лицата, получили разрешение за производство/внос по реда на ЗЛПХМ, привеждат квалифицираните си лица в съответствие с изискванията на раздел V от наредбата в срок до една година от влизането й в сила.

history § 6. При издаване или промяна в издадено разрешение за производство/внос се вземат предвид общите и специфични условия, договорени в споразуменията за взаимно признаване, сключени между Европейския съюз и трети държави.

history § 7. Въз основа на издаденото си разрешение за производство/внос лицата по чл. 146, ал. 1 ЗЛПХМ могат да осъществяват внос на активните вещества, необходими при производството на разрешените им лекарствени продукти.

history § 8. Контролът на производителите/вносителите на всички видове лекарствени продукти и активни вещества се извършва в съответствие със стандартни оперативни процедури, утвърдени от изпълнителния директор на ИАЛ. Стандартните оперативни процедури се разработват в съответствие с ръководните документи на Европейската комисия.

history Приложение към чл. 1, т. 2

history Ръководство за добра производствена практика на всички видове лекарствени продукти, на лекарствени продукти за клинично изпитване и активни вещества
I.
Управление на качеството
Общи положения
1.1. Притежателят на разрешение за производство произвежда лекарствени продукти, които са годни за употребата, за която са предназначени, отговарят на изискванията, поставени в разрешението за употреба и не представляват опасност за потребителите поради недостатъчна безопасност, качество и ефикасност. Постигането на поставените цели по отношение на качеството е отговорност на ръководния персонал и изисква участието на служителите на всички структурни звена и на всички нива в дружеството, на доставчиците и на дистрибуторите. За постигането на поставените цели по отношение на качеството по един надежден начин трябва да е налице добре разработена и правилно приложена система за осигуряване на качеството, въвеждаща изискванията за добра производствена практика и качествен контрол на лекарствени продукти. Тази система трябва да бъде изцяло документирана и да се контролира нейната ефективност. Всички елементи на системата за осигуряване на качеството трябва да бъдат обезпечени с компетентен, достатъчен по численост персонал и с необходимите помещения, оборудване и съоръжения. Към притежателя на разрешението за производство и към квалифицираното лице се поставят допълнителни задължения съгласно действащото в страната законодателство.
1.2. Основните принципи на системата за осигуряване на качеството, добрата производствена практика и качествения контрол са взаимно свързани. За подчертаване на тяхната взаимна връзка и на тяхното значение при производството и контрола на лекарствени продукти те са описани по-нататък.
Осигуряване на качеството
1.3. Осигуряването на качеството е широкообхватна концепция, включваща всички фактори, които заедно или поотделно имат отношение към качеството на лекарствения продукт. За да се гарантира, че лекарствените продукти са с необходимото качество за употребата, за която са предназначени, е необходимо организацията на работа да се разглежда цялостно. Ето защо системата за осигуряване на качеството включва както добрата производствена практика, така и редица други фактори, които са извън обсега на това ръководство.
1.4. Системата за осигуряване на качеството при производството на лекарствени продукти трябва да гарантира, че:
а) при разработването на лекарствените продукти са взети предвид изискванията за добра производствена и добра лабораторна практика;
б) производствените и контролни дейности са ясно определени в писмена форма и е възприета добрата производствена практика;
в) отговорностите за управлението са ясно определени;
г) предприети са мерки за производство, доставка и употреба на изходни и опаковъчни материали, утвърдени при разрешаването за употреба;
д) извършени са всички необходими контролни дейности на междинните продукти и всеки друг междинен контрол;
е) производствените процеси са валидирани;
ж) крайните лекарствени продукти се произвеждат, контролират и изпитват в съответствие с утвърдени писмени процедури;
з) лекарствените продукти се доставят или разпространяват, след като квалифицирано лице е удостоверило, че всяка партида е произведена и контролирана за съответствие с условията на разрешението за употреба и съгласно всички изисквания, свързани с производството, контрола и освобождаването на лекарствени продукти;
и) предприети са необходимите мерки за гарантиране, че лекарствените продукти се съхраняват и разпространяват така, че тяхното качество се запазва по време на срока им на годност;
й) налице е утвърдена процедура за извършване на самоинспекции и/или инспекции на качеството, чрез която периодично се оценява ефективността и приложимостта на системата за осигуряване на качеството.
Добра производствена практика на лекарствени продукти
1.5. Добрата производствена практика на лекарствени продукти е този елемент от системата за осигуряване на качеството, който касае осигуряването на условия за производство и качествен контрол, съответстващи на стандартите за качество в зависимост от тяхното приложение и съгласно условията в разрешението за употреба или спецификацията на лекарствения продукт.
1.6. Добрата производствена практика на лекарствени продукти касае както производството, така и качествения контрол.
1.7. Основните изисквания за ДПП са:
а) всички производствени процеси да са ясно установени, периодично преразглеждани предвид натрупания опит и да бъде доказано, че са в състояние да осигурят условия за производство на лекарствени продукти с необходимото качество, в съответствие със спецификациите им;
б) критичните етапи от производствените процеси и съществените промени на процесите са валидирани;
в) осигурени са всички необходими елементи на ДПП, които включват:
- персонал с подходяща квалификация и обучение;
- подходящи помещения и работно пространство;
- подходящо оборудване и поддръжка;
- подходящи изходни и опаковъчни материали и етикети;
- одобрени процедури и инструкции;
- подходящо съхранение и транспорт;
г) ясно и недвусмислено изготвени инструкции и процедури, предназначени за конкретни условия;
д) служителите са получили обучение за правилното изпълнение на процедурите;
е) по време на производството се води документация, на ръка или с помощта на записващи устройства, за удостоверяване, че всички действия, които се изискват съгласно процедурите и инструкциите, са извършени и че качеството и количеството на лекарствения продукт отговарят на очакваните; всички значителни отклонения се записват подробно и се проучват;
ж) поддържане в цялостна и достъпна форма на документация за производството и разпространението на лекарствените продукти, даваща възможност за цялостно проследяване на производствените етапи на дадена партида;
з) при разпространението (търговията на едро) на лекарствените продукти са предприети мерки за намаляване на риска за тяхното качество;
и) налице е система за изтегляне на партиди от лекарствени продукти от търговската или лекарствоснабдителната мрежа;
й) оплакванията за пуснати на пазара лекарствени продукти се проучват; причините за отклоненията в качеството се разследват и се предприемат необходимите мерки за недопускане на повторна поява на лекарствени продукти, които не съответстват на спецификациите.
Качествен контрол
1.8. Качественият контрол е този елемент от добрата производствена практика, който касае вземането на проби, спецификациите, изпитванията, организацията, документацията и процедурите за освобождаване на лекарствени продукти, чрез които се удостоверява, че необходимите изпитвания са действително извършени. Изходните и опаковъчните материали се освобождават за влагане в производството, а крайните лекарствени продукти се освобождават за продажба, след като се установи, че тяхното качество отговаря на изискванията.
1.9. Основните изисквания на качествения контрол са:
а) наличие на подходящи условия, обучен персонал и утвърдени процедури за вземане на проби и изпитване на изходни и опаковъчни материали, междинни, насипни и готови лекарствени продукти и при необходимост - мониторинг на работната среда;
б) проби от изходните и опаковъчните материали, междинните, насипните и крайните лекарствени продукти се вземат от определен персонал съгласно писмени процедури, утвърдени от отдел "Качествен контрол";
в) методиките за извършване на качествен контрол са валидирани;
г) всички дейности се документират на ръка и/или с помощта на записващи устройства, с което се удостоверява, че всички необходими процедури за вземане на проби, контролни и аналитични изпитвания са действително извършени; всяко отклонение на аналитичните резултати от показателите, утвърдени в спецификациите, се записва и проучва подробно;
д) крайните лекарствени продукти съдържат лекарствени вещества в съответствие с утвърдения при разрешаването на употреба качествен и количествен състав, да са с необходимата чистота, да са опаковани в подходящи опаковки и да са правилно етикетирани;
е) изготвя се документация за извършените контролни дейности и за удостоверяване, че при изпитванията на изходните и опаковъчните материали, междинните, насипните и крайните лекарствени продукти тяхното качество е оценено въз основа на утвърдени спецификации; освобождаването на даден лекарствен продукт включва оценка на съответната партидна документация и оценка на отклоненията от утвърдените процедури;
ж) отделните партиди готови лекарствени продукти се освобождават за продажба и разпространение само след като квалифицираното лице е удостоверило, че те са произведени и отговарят на условията в разрешението за употреба;
з) съхраняване на достатъчни количества музейни проби от изходните и опаковъчните материали и готовите лекарствени продукти за извършване при необходимост на изпитвания; готовите лекарствени продукти се съхраняват в техните крайни опаковки, освен в случаите на много големи опаковки.
Преглед на качеството на лекарствените продукти
1.10. Всички разрешени за употреба лекарствени продукти, както и тези, предназначени за износ, се подлагат на периодичен преглед за пригодността на използваните производствени процеси, актуалността на спецификациите на изходните и опаковъчните материали и крайните лекарствени продукти; целта е да се установят съществуващите тенденции и да се проследи развитието на лекарствените продукти и производствените процеси; обикновено такъв преглед се провежда и документира веднъж годишно, при което се отчитат резултатите от предходните прегледи; прегледът включва най-малко:
а) преглед на качеството на изходните и опаковъчните материали, влагани в производството на лекарствени продукти, и по специално тези, получавани от нови доставчици;
б) преглед на критичните параметри на производствения процес по време на "in process" контрола и резултатите от качествения контрол на крайните лекарствени продукти;
в) преглед на качеството на всички партиди, несъответстващи на утвърдените спецификации и резултатите от извършеното проучване;
г) преглед на всички отклонения или несъответствия с качеството, свързаните с тях проучвания и ефективността на предприетите превантивни и корективни мерки;
д) преглед на всички промени в производствените процеси и аналитичните методики;
е) преглед на заявените, разрешените и отказаните промени на разрешението за употреба, включително и тези, предназначени за трети страни (единствено за износ);
ж) преглед на резултатите от програмата за проследяване стабилността и нежеланите лекарствени реакции;
з) преглед на всички изтеглени лекарствени продукти поради отклонение в качеството, постъпилите сигнали и резултатите от извършените проучвания;
и) преглед на целесъобразността на предприетите мерки за отстраняване на несъответствията при предишни производствени процеси или оборудване;
й) нови разрешения за употреба или промени на разрешения за употреба, преглед на "postmarketing commitments";
к) квалификацията на оборудването, като климатични системи, системи за обработка на водата, контейнери с газове под налягане и т.н.;
л) преглед на техническите споразумения за удостоверяване, че са актуални.
1.11. Ако производителят на лекарствените продукти и притежателят на разрешението за употреба са различни лица, те оценяват резултатите от прегледа на продуктите и преценяват необходимостта от предприемането на превантивни мерки, мерки за отстраняване на несъответствията или извършването на ревалидиране. Основанията за предприетите мерки се документират. Предвидените превантивни мерки и мерки за отстраняване на несъответствията се изпълняват ефективно и в срок. Трябва да са налице процедури за провеждането и прегледа на тези дейности.

history Ефективността на процедурите се проверява по време на самоинспекциите. Прегледът на качеството се извършва по вида на продукта и лекарствената форма, например твърди дозирани форми, течни дозирани форми, стерилни продукти и т.н., ако това е оправдано.
1.12. В случаите, в които притежателят на разрешението за употреба и производителят са различни лица, трябва да е налице техническо споразумение, сключено между заинтересованите страни, което да определя отговорностите за извършването на прегледа на качеството. Квалифицираното лице, отговорно за окончателното освобождаване на партидата, заедно с притежателя на разрешението за употреба трябва да удостовери, че прегледът на качеството е извършен в срок и отразява действителните условия.
II.
Персонал
Общи положения
2.1. Изграждането и поддържането на функционираща система за осигуряване на качеството и производството на лекарствени продукти зависят от персонала. Поради тези причини трябва да е налице достатъчен на брой квалифициран персонал за извършване на производствените дейности.
Индивидуалните отговорности трябва да бъдат ясно разбрани от отделните служители и да бъдат документирани. Всички служители трябва да са запознати с принципите на ДПП, които имат отношение към тяхната работа. Производителят осигурява първоначално и текущо обучение на персонала, в което са предвидени и указания за поддържане на необходимите хигиенни норми.
2.2. Производителят трябва да разполага с необходимия брой персонал със съответната квалификация и професионален опит. Отговорностите, възложени на отделните служители, не трябва да са толкова различни по характер, че да представляват опасност за качеството на лекарствените продукти.
2.3. Производителят трябва да разполага със схема на организационната структура на дружеството. Специфичните задължения на служителите на отговорни позиции трябва да бъдат описани в писмени длъжностни характеристики. Те трябва да разполагат с необходимите правомощия за изпълнение на своите задължения. Техните отговорности могат да бъдат делегирани на заместници, които трябва да бъдат официално определени за това и които трябва да притежават необходимата квалификация. Не трябва да се допуска припокриване на отговорностите на персонала, ангажиран с прилагането на ДПП, както и да има отговорности, които не са възложени.
Ръководен персонал
2.4. Ръководният персонал включва ръководителя на отдел "Производство" и ръководителя на отдел "Качествен контрол". Ако на тях не са възложени задълженията, посочени в чл. 51 от Директива 2001/83/ЕО на Европейския парламент и на Съвета, за целта се назначава квалифицирано лице. Ръководните длъжности се заемат от служители, назначени на пълно работно време. Ръководителите на отдел "Производство" и отдел "Качествен контрол" са независими един от друг при вземането на решения. В големите дружества се допуска някои от функциите, изброени в т. 2.7, 2.8 и 2.9, да бъдат делегирани на трети лица.
2.5. Задълженията на квалифицираното лице са описани подробно в чл. 51 от Директива 2001/83/ЕО на Европейския парламент и на Съвета и могат да бъдат обобщени, както следва:
а) за лекарствени продукти, произвеждани в Европейската общност, квалифицираното лице удостоверява, че всяка партида е произведена и контролирана в съответствие с изискванията на съответните нормативни актове и условията на разрешението за употреба;
б) за лекарствени продукти, произведени извън Европейската общност, квалифицираното лице удостоверява, че всяка внесена партида е преминала в страната вносител изпитванията, посочени в чл. 51, ал. 1 (b) от Директива 2001/83/ЕО на Европейския парламент и на Съвета;
в) по време на производството и преди освобождаването на всяка партида квалифицираното лице удостоверява в съответен регистър, че произведената партида отговаря на изискванията на чл. 51 от Директива 2001/83/ЕО на Европейския парламент и на Съвета (показателите, утвърдени в спецификацията на лекарствения продукт).
2.6. При изпълнение на своите задължения лицата, отговорни за тези дейности, постоянно и непрекъснато са на разположение на притежателя на разрешението за производство. Техните задължения могат да бъдат делегирани, но само на други квалифицирани лица.
2.7. Ръководителят на отдел "Производство" има следните задължения:
а) да осигури условия за производство и съхранение на лекарствени продукти в съответствие с утвърдената документация (технологичен регламент, писмени процедури и спецификации) с цел постигане на необходимото качество;
б) да утвърди инструкциите, отнасящи се до производствените дейности, и да осигури тяхното точно прилагане;
в) да създаде необходимата организация, така че технологичната документация да бъде оценявана и подписвана от упълномощено лице, преди да бъде изпратена в отдел "Качествен контрол";
г) да проверява периодично техническото обслужване и поддържането на помещенията и оборудването;
д) да осигури извършването на съответното валидиране на оборудването;
е) да осигури провеждането на необходимото първоначално и текущо обучение за персонала на отдел "Производство".
2.8. Ръководителят на отдел "Качествен контрол" има следните задължения:
а) да одобрява или отхвърля в зависимост от резултатите от изпитванията на изходните и опаковъчните материали, междинните, насипните и крайните лекарствени продукти;
б) да извършва оценка на партидната документация;
в) да осигури извършването на всички необходими изпитвания;
г) да утвърждава спецификации, инструкции за вземане на проби, аналитични методики и процедури за осъществяване на качествен контрол;
д) да съгласува и осъществява контрол върху договорите за анализ;
е) да следи за поддържането и обслужването на помещенията и оборудването;
ж) да осигури извършването на валидиране на използваните процедури и методики за анализ;
з) да осигури провеждането на необходимото първоначално и текущо обучение на персонала на отдел "Качествен контрол".
2.9. Ръководителите на отдел "Производство" и отдел "Качествен контрол" имат някои общи или съвместно извършвани дейности, свързани с качеството на лекарствените продукти, които включват:
а) утвърждаване на писмените процедури, съответната документация и техните изменения;
б) контрол на условията на производство;
в) поддържане на необходимите хигиенни норми в производствените и контролните помещения;
г) обучение на персонала;
д) одобряване и контрол на доставчиците на изходни и опаковъчни материали;
е) одобряване и контрол на производителите, с които са сключени възлагателни договори за производство и/или анализ;
ж) контрол на условията за съхранение на изходни и опаковъчни материали и крайните лекарствени продукти;
з) съхранението на партидната документация;
и) контрол върху спазването на изискванията за добра производствена практика;
й) извършване на периодични проверки и вземането на проби за контрол върху факторите, влияещи върху качеството на лекарствените продукти.
Обучение
2.10. Производителят осигурява обучение за персонала, ангажиран в производството или контролните лаборатории (включително техническия персонал и персонала по поддръжката и обслужването), както и за персонала, чиято дейност може да повлияе върху качеството на лекарствения продукт.
2.11. Освен основното теоретично и практическо обучение по Добра производствена практика новоназначеният персонал получава специфично обучение в зависимост от отговорностите си. Необходимо е да се осигури текущо обучение, чиято ефективност се оценява периодично. Дружеството трябва да разполага с програма за обучение, утвърдена от ръководител "Производство" или ръководител "Качествен контрол". Резултатите от обучението се прилагат към досието на съответния служител.
2.12. Персоналът, работещ в зоните, в които замърсяването е рисков фактор, например чистите зони или зоните, в които се работи с високоактивни, отровни, инфекциозни или сенсибилизиращи изходни материали, получава съответното обучение.
2.13. Външни посетители или необучен персонал не се допускат до зоните за производство и качествен контрол. Ако това обаче се налага, те предварително се инструктират за хигиенните норми, препоръчаното предпазно облекло и се контролират за спазването им.
2.14. Целта на системата за осигуряване на качеството, както и всички мерки, които могат да улеснят нейното разбиране и прилагане, се обсъждат по време на обучението.
Лични хигиенни норми
2.15. Необходимо е да бъде разработена подробна хигиенна програма, която да бъде съобразена със специфичните особености на извършваните дейности в дружеството. Хигиенната програма включва процедури за здравословното състояние на персонала, начина на почистване и вида на работното облекло. Тези процедури се прилагат и стриктно се следват от всеки служител, работещ в зоните за производство и/или качествен контрол. Хигиенните програми да се представят от ръководството и подробно да се обсъждат по време на обучението.
2.16. Всеки служител трябва да премине първоначални медицински прегледи при назначаването си. Производителят трябва да осигури разработването и прилагането на инструкции за уведомяване в случай на здравословни състояния на персонала и посетителите, които могат да повлияят върху качеството на лекарствения продукт. След първоначалните прегледи, когато е необходимо, трябва да бъдат провеждани и текущи медицински прегледи за осигуряване правилната работа и доброто здравословно състояние на персонала.
2.17. Трябва да се предприемат необходимите мерки за недопускане в зоната за производство на лица, страдащи от инфекциозни заболявания или имащи открити рани по кожата.
2.18. Всяко лице, влизащо в производствената зона, трябва да носи предпазно облекло, съобразено с дейностите, които се провеждат.
2.19. Храненето, пиенето, дъвченето на дъвка, пушенето или съхранението на храни, напитки, цигари или лични лекарства в зоната за производство или съхранение трябва да е забранено. Всички действия, които могат да предизвикат замърсяване в производствената зона или на местата, където качеството на лекарствения продукт може да бъде повлияно, трябва да бъдат забранени.
2.20. Прекият контакт между кожата на ръцете на операторите, лекарствения продукт и частите на оборудването, имащи пряк контакт с лекарствения продукт, не трябва да бъде допускан.
2.21. Персоналът трябва да бъде инструктиран за начина на използване на инвентара за измиване на ръцете.
2.22. Специфичните изисквания към производството на някои групи лекарствени продукти, като например стерилни лекарствени продукти, са разгледани в съответните приложения.
III.
Производствени помещения и оборудване
Общи положения
3.1. Производствените помещения и оборудване трябва да са проектирани, изградени, монтирани и поддържани съобразно извършваните дейности.

history Тяхната конструкция и разположение трябва да намаляват риска от технологични грешки и да позволяват ефективно почистване и поддържане с цел предотвратяване на кръстосано замърсяване, генериране на прах, натрупване на замърсители, както и всяко неблагоприятно влияние върху качеството на лекарствения продукт.
Помещения
Общи положения
3.2. Местоположението на помещенията и мерките за осигуряване на подходящи условия за производството трябва да имат за цел недопускане замърсяване на изходните и опаковъчните материали и крайните лекарствени продукти.
3.3. Помещенията трябва да бъдат поддържани по начин, по който се гарантира, че ремонтните дейности и обслужването им не представляват опасност за качеството на лекарствените продукти. Те трябва да бъдат почиствани и при необходимост дезинфекцирани в съответствие с подробни писмени процедури.
3.4. Осветеността, температурата, влажността и вентилацията не трябва да повлияват неблагоприятно, пряко или непряко, качеството на лекарствените продукти по време на тяхното производство и съхранение или нормалното функциониране на оборудването.
3.5. Помещенията трябва да бъдат така проектирани и оборудвани, че да се осигури максимална защита срещу навлизането на насекоми или животни в тях.
3.6. Трябва да бъдат предприети необходимите мерки за недопускане влизането на неупълномощен персонал. Достъпът до помещенията за производство, контрол и съхранение на персонал, който не работи в тях, не трябва да бъде допускан.
Зона за производство
3.7. За намаляване на здравния рисков фактор, дължащ се на кръстосано замърсяване, трябва да са налице самостоятелни помещения за производството на определени лекарствени продукти, като силно сенсибилизиращи вещества (пеницилини) или биологични препарати (живи микроорганизми).
3.8. Производството на лекарствени продукти, като някои антибиотици, хормони, цитотоксини, високоактивни вещества и нелекарствени продукти, трябва да се извършва в отделни помещения. По изключение производството на тези лекарствени продукти може да бъде допуснато в същите помещения, при условие че то е на кампаниен принцип, че са предприети необходимите превантивни мерки и е извършено съответното валидиране.
3.9. Производството на технически отрови като пестициди и хербициди не трябва да бъде допускано в помещения за производство на лекарствени продукти при каквито и да е обстоятелства.
3.10. Разположението на помещенията трябва да позволява отделните производствени участъци да са свързани по начин, следващ естествената последователност на технологичните процеси и осигуряващ правилен преход от зоните с различен клас на чистота.
3.11. Работното пространство в помещенията трябва да позволява правилното разположение на оборудването и движение на изходните и опаковъчните материали, така че да се намали рискът от смесване на лекарствени продукти или техни компоненти, пропускане или неправилно провеждане на производствен или контролен етап и предотвратяване на кръстосано замърсяване.
3.12. В случаите, в които изходните и опаковъчните материали, междинните или насипните продукти са изложени на въздействието на производствената среда, вътрешните повърхности на помещенията (под, стени и тавани) трябва да бъдат гладки, без пукнатини, да не са източник на прахови частици и да позволяват лесно и ефективно почистване, а когато е необходимо - и дезинфекция.
3.13. Тръбопроводите, осветителните тела, вентилационните отвори и останалите съоръжения трябва да са така проектирани и разположени, че да не се допуска създаването на трудни за почистване места.

history Ако е възможно, тяхното обслужване и поддържане трябва да се извършва извън производствените зони.
3.14. Отводнителните съоръжения трябва да са с подходящ капацитет и да са снабдени с предпазни сифони. При възможност откритите канали трябва да бъдат избягвани. Ако това не е възможно, те трябва да са удобни за почистване и дезинфекция.
3.15. Производствените зони трябва да са снабдени с ефективна климатична система (за поддържане на температурата и при необходимост - влажността и степента на филтриране) в зависимост от произвежданите лекарствени продукти, извършваните дейности и външните метеорологични условия.
3.16. Претеглянето на изходните материали трябва да се извършва в отделно тегловно помещение, специално предназначено за тази цел.
3.17. В случаите, в които се генерира прах (например при вземане на проби, претегляне, смесване, обработване и пакетиране на сухи продукти), трябва да се предприемат съответните мерки за предотвратяване на кръстосано замърсяване и за улесняване на почистването.
3.18. Помещенията за опаковане на лекарствени продукти трябва да бъдат специално предназначени за тази цел и да бъдат проектирани и изпълнени така, че да не се допусне смесването и кръстосаното замърсяване.
3.19. Зоните за производство трябва да бъдат добре осветени, особено в случаите, в които се извършва визуален контрол.
3.20. Междинният контрол може да се извършва в зоната за производство, ако по този начин не се повлиява качеството на произвежданите лекарствени продукти.
Складови помещения
3.21. Складовите помещения трябва да бъдат с достатъчен капацитет, за да се осигури правилното съхранение на различните категории изходни и опаковъчни материали и крайни лекарствени продукти: суровини и опаковъчни материали, междинни, насипни и крайни лекарствени продукти, лекарствени продукти, поставени под карантина, освободени, отхвърлени, изтеглени лекарствени продукти.
3.22. Складовите площи трябва да бъдат проектирани и съобразени с особеностите на съхраняваните лекарствените продукти, за да се осигурят подходящи условия за съхранение. Те трябва да бъдат поддържани в добро хигиенно състояние и в необходимите граници на температура и влажност. В случаите, в които се изискват специални условия на съхранение (като температура и влажност), те трябва да бъдат осигурени и контролирани.
3.23. Зоните за приемане и експедиране на изходните и опаковъчните материали и крайните лекарствени продукти трябва да бъдат защитени от неблагоприятни метеорологични условия. Зоните за приемане на постъпващите изходни и опаковъчни материали трябва да са така проектирани и оборудвани, че при необходимост да са налице условия за почистване на транспортните опаковки преди тяхното складиране.
3.24. В случаите, в които за съхранение на изходните и опаковъчните материали и крайните лекарствени продукти са изградени отделни помещения, те трябва да бъдат ясно означени за това, като достъпът до тях бъде разрешен само за упълномощен персонал. Всеки друг начин на съхранение, различен от физическото отделяне на карантинната зона, трябва да осигурява еквивалентна надеждност.
3.25. Трябва да бъдат осигурени отделни помещения за вземане на проби от изходни и опаковъчни материали. Ако вземането на проби се извършва в складовите помещения, трябва да се осъществява по такъв начин, че да се предотврати както страничното, така и кръстосаното замърсяване.
3.26. За съхранение на отхвърлени и изтеглени изходни и опаковъчни материали и крайни лекарствени продукти трябва да се осигурят отделни зони.
3.27. Силноактивните изходни и опаковъчни материали и крайните лекарствени продукти трябва да бъдат съхранявани в помещения, в които са осигурени безопасни условия на съхранение.
3.28. Печатните опаковъчни материали се разглеждат като критични за качеството на лекарствените продукти. Специално внимание трябва да бъде обърнато на тяхното безопасно съхранение.
Помещения за качествен контрол
3.29. Лабораториите за качествен контрол трябва да бъдат отделени от зоната за производство. Лабораториите за качествен контрол на биологични, микробиологични и радиоизотопни лекарствени продукти трябва да бъдат разделени една от друга.
3.30. Лабораториите за качествен контрол трябва да бъдат така проектирани, че да са подходящи за дейностите, които се извършват в тях. Трябва да е налице достатъчно работно пространство, за да се предотврати нежелано смесване и кръстосано замърсяване. Трябва да е налице достатъчно място за съхранение на пробите за анализ и документацията.
3.31. За предпазване на някои високочувствителни измервателни уреди от вибрации, електрически полета, влажност и др. трябва да бъдат осигурени отделни помещения.
3.32. Специални изисквания се поставят към лабораториите, в които се работи и се анализират специални вещества като биологични и радиоактивни вещества.
Спомагателни помещения
3.33. Помещенията за почивка трябва да бъдат отделени от останалите.
3.34. Помещенията за смяна на облеклото, за измиване на ръцете и за хигиенни нужди трябва да бъдат лесно достъпни и съобразени с броя на персонала, който ги използва.

history Тоалетните не трябва да бъдат пряко свързани с помещенията за производство и качествен контрол.
3.35. Необходимо е помещенията за ремонт и поддръжка да бъдат отделени от зоната за производство. При съхранение на части от оборудването и инструменти в зоната за производство за тях трябва да бъдат предвидени определени места и шкафове, предназначени за тази цел.
3.36. Вивариумите трябва да бъдат добре изолирани от останалите помещения. Необходимо е да са налице отделен вход за животни и инсталация за обработка на въздуха.
Оборудване
3.37. Производственото оборудване трябва да бъде така проектирано, инсталирано и поддържано, че да съответства на целта, за която е предназначено.
3.38. Ремонтните дейности и поддръжката не трябва да създават опасност за качеството на лекарствените продукти.
3.39. Производственото оборудване трябва да бъде така проектирано, че да се почиства лесно и цялостно. То трябва да се почиства съгласно подробни писмени процедури и да се поддържа в чисто и сухо състояние.
3.40. Инвентарът за почистване трябва да бъде така подбран и използван, че да не се превърне в източник на замърсяване.
3.41. Оборудването трябва да бъде така инсталирано, че да се избегнат грешки или замърсяване.
3.42. Производственото оборудване не трябва да излага на опасност лекарствените продукти. Частите на оборудването, които са в контакт с произвеждания лекарствен продукт, не трябва да са реактивоспособни, десорбиращи или абсорбиращи до такава степен, че да влияят върху качеството на лекарствения продукт.
3.43. За целите на производството и качествения контрол трябва да са осигурени везни и измервателно оборудване с подходящ обхват и точност.
3.44. Измерващото, записващото и контролното оборудване трябва да бъдат калибрирани и контролирани през определен интервал от време чрез подходящи методи. Резултатите от контролните проверки трябва да се документират.
3.45. Тръбопроводите трябва да бъдат ясно означени за състава на транспортираните течности, а при необходимост - и за посоката на потока.
3.46. Тръбопроводите за дестилирана, дейонизирана или обработена по друг начин вода трябва да бъдат почиствани съгласно писмени процедури, в които да се уточняват допустимите норми за микробиологично натоварване и мерките, които да се предприемат.
3.47. Повреденото оборудване трябва да бъде изнесено от помещенията за производство и качествен контрол, ако това е възможно, или да бъде ясно означено за това.
IV.
Документация
Общи положения
4.1. Добре изготвената документация представлява важен елемент от системата за осигуряване на качеството. Правилно водената документация предотвратява допускането на грешки при устното общуване и позволява да се проследи производството на партидите. Спецификациите, производствените рецепти (или производствените формули), инструкциите, процедурите и документацията трябва да са в писмена форма и да не съдържат грешки. Четливостта на документите е от особено значение.
4.2. В спецификациите подробно се посочват изискванията, на които трябва да отговарят изходните и опаковъчните материали, междинните и крайните лекарствени продукти. Те служат като основа за оценяване на качеството.
4.3. В производствените рецепти, производствените инструкции и инструкциите за опаковане се посочват всички използвани изходни и опаковъчни материали и се определят дейностите по производството и опаковането.
4.4. Процедурите дават указания за извършването на определени дейности, като почистване, смяна на облеклото, контрол на средата, вземане на проби, изпитване и функциониране на оборудването.
4.5. Документацията дава възможност за проследяване на всяка партида от даден лекарствен продукт, включително нейното разпространение, и всички обстоятелства, свързани с качеството на крайния лекарствен продукт.
4.6. Документацията трябва да бъде внимателно изготвяна, преразглеждана и разпространявана. Тя трябва да е в съответствие с условията на разрешението за производство и разрешението за употреба.
4.7. Документацията трябва да бъде утвърдена и подписана от съответните упълномощени лица, при което да се посочи датата.
4.8. Документацията трябва да е с недвусмислено съдържание. Ясно трябва да бъдат посочени нейното предназначение, съдържание и цел. Документацията трябва да бъде добре структурирана и да улеснява проверяването на данните. Копията на документите трябва да са ясни и четливи. При копирането от оригиналните документи трябва да се вземат мерки за недопускане на технически грешки.
4.9. Документацията трябва да се преразглежда периодично и да се поддържа актуализирана. Когато даден документ е актуализиран, трябва да се вземат мерки за недопускане използването на невалидните му варианти.
4.10. Документацията не трябва да бъде изготвяна на ръка. В случаите, в които е необходимо да се въведат данни, това трябва да се извършва чрез ясно и четливо изписване. За целта в документите трябва да е предвидено необходимото място за въвеждането на информация по този начин. Изписването трябва да се извършва със средства, които не позволяват по-нататъшно заличаване на данните.
4.11. Всяка поправка на данните трябва да се придружава от подпис и дата. Поправката трябва да е нанесена по начин, който позволява първоначалната информация да бъде прочетена. При необходимост трябва да се посочва причината за поправката.
4.12. Документацията трябва да бъде водена и приключена по време на всяка отделна операция, така че всички важни дейности, свързани с производството на лекарствени продукти, да може да се проследят. Документацията трябва да се съхранява най-малко една година след изтичане срока на годност на крайния лекарствен продукт.
4.13. Информацията може да бъде записвана с електронни системи за обработка на данни, фотографски или други средства.

history За целта трябва да са налице подробни процедури за функционирането на системата. Необходимо е точността на данните да се проверява.

history Ако документацията се води с помощта на електронни методи за обработка на информация, въвеждането и промяната на данни в компютърната система трябва да се извършват само от упълномощено лице и да бъде предвидено съхранение на променените и заличените данни. Достъпът до системата трябва да бъде ограничен с пароли или по друг начин. Въвеждането на важни данни трябва да бъде проверявано независимо. Електронно съхраняваните данни за партидите трябва да бъдат защитени чрез записване върху магнитен носител, микрофилм, хартия или по друг подходящ начин. Изключително важно е данните да са на разположение по време на съхранението им.
Необходими документи
Спецификации
4.14. Трябва да са налице утвърдени и означени с дата спецификации за изходни и опаковъчни материали и крайни лекарствени продукти. При необходимост такива трябва да бъдат изготвени и за междинни и насипни продукти.
Спецификации на изходни и опаковъчни материали
4.15. Спецификациите на изходните, опаковъчните и печатните материали трябва да съдържат, когато е приложимо:
а) информация за изходните и опаковъчните материали, като:
- наименование и вътрешен код;
- препратка към фармакопейна монография, ако съществува такава;
- одобрени доставчици и при възможност - производител на изходните суровини и материали;
- образец на печатните материали;
б) указания/инструкции за вземане на проби и изпитване или препратка към съответните процедури;
в) количествените и качествените показатели с граници за приемане;
г) условия на съхранение и предпазни мерки;
д) максимален срок на съхранение преди повторно изпитване.
Спецификации на междинни и насипни продукти
4.16. Трябва да са налице спецификации на междинните и насипните продукти, ако те са изходни материали или продукти за съответното производство или когато получените данни за междинните продукти се използват за оценка на крайния лекарствен продукт. Спецификациите трябва да бъдат близки по формат с тези за изходните и опаковъчните материали и крайните лекарствени продукти.
Спецификации на крайни лекарствени продукти
4.17. Спецификациите на готовите лекарствени продукти трябва да съдържат:
а) наименование на лекарствения продукт и вътрешен код, когато е приложимо;
б) състав или препратка към съответния източник;
в) данни за лекарствената форма и опаковката;
г) указания за вземане на проби и изпитване или препратка към съответните процедури;
д) количествените и качествените показатели с граници за приемане;
е) условия за съхранение и ако е необходимо - специални предпазни мерки;
ж) срок на годност.
Производствени рецепти и производствени инструкции
4.18. За всеки произвеждан лекарствен продукт и партида трябва да са налице производствена рецепта и производствена инструкция. Често те са обединени в един документ.
4.19. Производствената рецепта трябва да съдържа:
а) наименование на лекарствения продукт и вътрешен код за препратка към спецификацията му;
б) данни за лекарствената форма, съдържание на активните вещества в дозова единица и размер на партидата;
в) списък и количества на използваните изходни и опаковъчни материали чрез посочване на наименованието и специфичния им код; всички вещества, които се изчерпват или отстраняват в процеса на производство, трябва да бъдат посочени;
г) очакван добив на готовия лекарствен продукт с посочени допустими граници на отклонение и при необходимост - добива на съответните междинни продукти.
4.20. Производствените инструкции трябва да съдържат:
а) информация за мястото на производство и основното оборудване;
б) методите или препратка към методите, използвани при обслужването на критичното оборудване (монтиране, почистване, калибриране, стерилизиране);
в) подробни работни инструкции (контрол на изходните и опаковъчните материали, предварителна обработка, последователност на добавяне на изходните материали, време за смесване, температура);
г) инструкции за междинен контрол със съответните показатели и допустими стойности;
д) при необходимост изискванията за съхранение на насипните продукти, включително контейнерите, етикетирането и ако се налага - специалните условия на съхранение;
е) специфичните превантивни мерки.
Инструкции за опаковане
4.21. За всеки лекарствен продукт, вид и количество в крайната опаковка трябва да са налице утвърдени писмени инструкции. Те трябва да съдържат следното:
а) наименование на лекарствения продукт;
б) информация за лекарствената форма и при необходимост - съдържанието на активно вещество в дозова единица;
в) количество, изразено като брой, тегло или обем на лекарствения продукт в крайната опаковка;
г) пълен списък на всички опаковъчни материали, необходими за стандартна по големина партида, съдържащ количества и вид на опаковъчните материали, придружени с вътрешен код или референтен номер към съответната спецификация;
д) където е приложимо, образец или копие на опаковъчните материали, на които е посочено къде да се постави партидният номер и срокът на годност;
е) специални предохранителни мерки, включващи внимателна проверка на помещенията и оборудването преди започване на дейностите;
ж) описание на опаковъчния процес, включващо всички спомагателни дейности и използвано оборудване;
з) информация за междинния контрол с указания за вземане на проби и данни за допустимите стойности.
Партидна производствена документация
4.22. За всяка произвеждана партида трябва да се води партидна производствена документация. Тя трябва да бъде разработена въз основа на съответните раздели на утвърдения технологичен регламент и работни инструкции. Изготвянето на партидната документация трябва да се извършва по такъв начин, че да се предотврати допускането на грешки при записването на данните. В документацията трябва да е посочен номерът на произвежданата партида.
4.23. Преди започване на производство трябва да са налице протоколи, удостоверяващи, че оборудването и работните места не са замърсени с предишен продукт и че машините са почистени и годни за работа. Документацията и материалите, които не са необходими за извършвания производствен процес, трябва да бъдат отстранени преди неговото започване.
4.24. По време на производството при започване на всяка дейност и непосредствено след нейното приключване трябва да се изготвя партидна документация. Документацията трябва да бъде одобрена чрез подписване от отговорното за съответните дейности лице, да бъде посочена дата и да съдържа следната информация:
а) наименование на лекарствения продукт;
б) дата и час на започване на производството, на важните междинни етапи и на завършване на производството;
в) име на лицето, отговорно за всеки производствен етап;
г) инициали на оператора, работещ по време на отделните производствени етапи, и при необходимост - лицето, проверило всяка от тези дейности;
д) партидния номер и/или номера на аналитичния протокол, както и количествата на всички изходни вещества, които са претеглени, и опаковъчни материали (включително партидния номер и количеството на всеки остатъчен преработен материал);
е) всяка извършена производствена дейност и основното оборудване, което е било използвано;
ж) документиране на междинния контрол, инициалите на лицата, които са го извършили, и получените резултати;
з) постигания добив на отделните производствени етапи;
и) описание на възникналите проблеми и писмено одобрение за всяко отклонение от производствената рецепта или производствената инструкция.
Партидна опаковъчна документация
4.25. За опаковането на всяка партида или подпартида трябва да се води партидна опаковъчна документация. Партидната документация за дейностите по опаковането трябва да се изготвя въз основа на изискванията на съответните инструкции за опаковане. Начинът на попълването й трябва да е така планиран, че да предотвратява допускането на грешки. В документацията трябва да са посочени партидният номер и количеството на насипния продукт, подлежащ на опаковане, както и партидният номер и очакваното количество краен лекарствен продукт.
4.26. Преди започване на опаковъчните дейности трябва да са налице протоколи, удостоверяващи, че оборудването и работните места не са замърсени с предишен продукт и че оборудването е почистено и годно за работа.
4.27. При започването на всяка дейност и непосредствено след нейното приключване трябва да бъде записвана необходимата информация. Документацията трябва да се означава за дата на изготвяне, да се одобрява чрез подписване от лицето, отговорно за дейностите по опаковането, и да съдържа следното:
а) наименование на лекарствения продукт, лекарствената форма, съдържание на активното вещество в дозова единица и количество в крайната опаковка;
б) дата и час на опаковъчните дейности;
в) име на лицето, отговорно за извършваните опаковъчни дейности;
г) инициали на операторите на отделните опаковъчни етапи;
д) протоколи от контрола за съответствие с инструкциите за опаковане и резултатите от междинния контрол;
е) информация за извършваните опаковъчни дейности, включително информация за използваното оборудване и пакетиращи линии;
ж) мостри от използваните печатни опаковъчни материали, включително образци за кодирането на партидата, срока на годност и допълнително отпечатване;
з) подробно отразяване на възникналите проблеми и писмено одобрение при настъпили отклонения от опаковъчните инструкции;
и) посочване на количествата, вътрешния номер и идентифициране на всички печатни опаковъчни материали, отпуснати, използвани, унищожени или остатъчни насипни продукти и получен лекарствен продукт.
Процедури и документация
Потвърждение за получаване
4.28. За потвърждение на получаването на всяка доставка от изходни, опаковъчни и печатни материали трябва да са налице писмени процедури и документация.
4.29. Документацията за потвърждение на получаването трябва да включва:
а) наименование на материала по документите и опаковките, с които е доставен;
б) "вътрешно" наименование и/или код на материала (ако е различен от посочения в точка "а");
в) дата на получаване;
г) име на доставчика и ако е възможно - име на производителя;
д) референтен номер или партида на производителя;
е) общо количество и брой на получените опаковки;
ж) вътрешен партиден номер, определен след доставянето;
з) забележки (състояние на опаковките и др.).
4.30. За вътрешното етикетиране, поставянето под карантина и съхранението на изходните, опаковъчните и друг вид материали трябва да са налице писмени процедури.
Вземане на проби
4.31. Трябва да са налице писмени процедури за вземане на проби, в които да е посочено лицето, упълномощено да взема проби, използваните методи и оборудване, количествата, които се вземат, и предпазните мерки, които трябва да се спазват за предотвратяване замърсяването на изходните и опаковъчните материали или увреждане на тяхното качество.
Изпитване
4.32. За изпитване на изходните и опаковъчните материали и продуктите на различните етапи от производството трябва да са налице писмени процедури, описващи използваните методи и оборудване. Извършените изпитвания трябва да се документират.
Други
4.33. Трябва да са налице писмени процедури за освобождаване и отхвърляне на изходни материали, опаковъчни материали, междинни продукти и по-специално за освобождаване за продажба на готови лекарствени продукти от квалифицираното лице, които да осигуряват изпълнението на задълженията му в съответствие с изискванията на чл. 51 от Директива 2001/83/ЕО на Европейския парламент и на Съвета.
4.34. За да се улесни евентуалното изтегляне на партиди лекарствени продукти, трябва да е налице съответната документация за тяхното разпространение и продажба.
4.35. Трябва да са налице писмени процедури и документация за предприетите действия и резултати от:
а) валидирането;
б) монтирането на оборудването и калибрирането;
в) поддръжката, почистването и хигиенизирането;
г) обучението, работното облекло, личната хигиена на персонала;
д) мониторинг на производствената среда;
е) борба с вредители;
ж) оплаквания;
з) изтегляне на лекарствени продукти;
и) връщане на лекарствени продукти.
4.36. Трябва да са налице ясни процедури за производство, отнасящи се до основните въпроси, свързани с производственото и контролното оборудване.
4.37. Трябва да се водят дневници за данните, отчетени от оборудването. Валидирането, калибрирането, поддръжката, почистването и ремонтните дейности, включително датата и имената на лицата, извършили тези дейности, трябва да бъдат отразявани.
4.38. В дневниците в хронологичен ред трябва да се отразява експлоатацията на оборудване и да се посочват помещенията, в които са произведени лекарствените продукти.
V.
Производство
Общи положения
5.1. При извършването на производствените дейности трябва да се следват ясно определени процедури. За получаването на лекарствени продукти с изискваното качество и за спазване на условията в разрешението за производство и разрешението за употреба производствените дейности трябва да са в съответствие с основните изисквания за Добра производствена практика.
5.2. Производствените дейности трябва да бъдат провеждани и контролирани от компетентен персонал.
5.3. Всички дейности с изходните и опаковъчните материали и лекарствените продукти, като приемане на доставката и поставяне под карантина, вземане на проби, съхранение, етикетиране, смесване, производство, опаковане и разпространение, трябва да се извършват в съответствие с писмени процедури или инструкции и при необходимост да се документират.
5.4. Всички изходни и опаковъчни материали трябва да се подлагат на входящ контрол за установяване съответствието им със заявените. При необходимост опаковките трябва да се почистват и да се етикетират с необходимата информация.
5.5. Опаковки с нарушена цялост, както и всеки друг проблем, който може да окаже неблагоприятно въздействие върху качеството на изходните и опаковъчните материали, трябва да бъдат проучени, документирани и докладвани на отдел "Качествен контрол".
5.6. Изходните и опаковъчните материали и готовите лекарствени продукти трябва да бъдат физически или административно поставени под карантина, непосредствено след приемането на доставката или приключване на производството, до тяхното освобождаване за употреба или разпространение.
5.7. Приетите междинни и насипни продукти трябва да бъдат обработени при тяхното получаване по същия начин като изходните и опаковъчните материали.
5.8. Всички изходни и опаковъчни материали и готови лекарствени продукти трябва да се съхраняват при условията, определени от техния производител. Начинът, по който е организирано съхранението, трябва да позволява разделяне на отделните партиди.
5.9. Проверката на добива и съгласуването на количествата трябва да се извършват така, че да не настъпят отклонения извън допустимите стойности.
5.10. Не трябва да се извършват дейности с различни продукти по едно и също време или последователно в едно и също помещение, освен ако е доказано, че няма опасност от нежелано смесване или кръстосано замърсяване.
5.11. На всеки етап от производството изходните и опаковъчните материали и готовите лекарствени продукти трябва да бъдат защитени от микробно или друг вид замърсяване.
5.12. При работа със сухи изходни материали и продукти трябва да се предприемат специални мерки за предотвратяване образуването и разпространението на прах. Спазването на това изискване е особено важно при работа с високоактивни или сенсибилизиращи изходни материали.
5.13. По време на производството всички изходни и опаковъчни материали, контейнери за насипен продукт, оборудване и при необходимост - помещения, трябва да бъдат означени за произвеждания лекарствен продукт, съдържание на активните вещества в дозова единица (ако е необходимо) и партиден номер. При необходимост трябва да се посочи и извършваният производствен етап.
5.14. Етикетите, поставени на опаковките, оборудването или помещенията трябва да бъдат ясни, недвусмислени и съгласно утвърдения формат на дружеството производител. Препоръчва се върху етикетите освен надписите да се използват цветове, които да указват съответния статут (поставен под карантина, освободен, отхвърлен, чист и др.).
5.15. За установяване, че тръбопроводите и оборудването за транспортиране на продуктите от едно помещение в друго са свързани по правилен начин, трябва да се извършват съответните проверки.
5.16. Не трябва да се допуска отклонение от инструкциите или процедурите. При настъпване на отклонение то трябва да бъде писмено съгласувано с отговорното лице, а при необходимост - и с отдел "Качествен контрол".
5.17. Достъп до производствените помещения трябва да бъде разрешен само за упълномощен персонал.
5.18. В общия случай производството на нелекарствени продукти не трябва да се извършва в помещения и с оборудване, предназначени за производство на лекарствени продукти.
Предотвратяване на кръстосано замърсяване
5.19. Замърсяването на изходните материали или готовите лекарствени продукти с други изходни материали или лекарствени продукти не трябва да бъде допускано. Кръстосано замърсяване може да настъпи в резултат на неконтролирано отделяне на прах, газове, пари, течности или микроорганизми от изходни материали или лекарствени продукти по време на производството, от облеклото на персонала и от остатъци по оборудването. Степента на опасност зависи от вида на замърсителя и от продукта, който се замърсява.
Едни от най-опасните замърсители са силно сенсибилизиращите изходни материали, биологични препарати, съдържащи живи микроорганизми, някои хормони, цитотоксични препарати и други силноактивни изходни материали. Най-чувствителни към замърсяване са лекарствените продукти за парентерално приложение, тези, приемани в големи количества или за дълъг период от време.
5.20. Кръстосаното замърсяване трябва да бъде предотвратено чрез предприемане на следните технически и организационни мерки:
а) производство в отделни помещения (за лекарствени продукти като пеницилини, живи ваксини, живи бактериални препарати и някои други биологични лекарствени продукти) или чрез кампанийно производство (разделено във времето), последвано от съответното почистване;
б) осигуряване на подходящи въздушни шлюзове и съоръжения за обмен на въздуха;
в) намаляване на риска от замърсяване, породен от рециркулация или повторно подаване на необработен или недостатъчно обработен въздух;
г) осигуряване на предпазно облекло за работа в помещенията за производство на лекарствени продукти, за които съществува опасност от кръстосано замърсяване;
д) използване на процедури за почистване и дезинфекциране с доказана ефективност, тъй като неефективното почистване на оборудването е често причина за кръстосано замърсяване;
е) използване на "затворени системи" при производството;
ж) контрол за наличие на остатъци от предишен продукт и използване на етикети за означаване състоянието на оборудването ("Почистено", "Да се почисти").
5.21. Мерките за предотвратяване на кръстосано замърсяване и тяхната ефективност трябва да бъдат проверявани периодично съгласно утвърдени процедури.
Валидиране
5.22. Методите за валидиране трябва да допълват прилагането на добрата производствена практика и да бъдат извършвани в съответствие с утвърдени процедури. Резултатите от валидирането трябва да се документират.
5.23. При въвеждането на нова производствена рецепта/формула/състав или метод за производство трябва да се докаже, че той е подходящ за прилагане в производството. Необходимо е да се докаже, че прилаганите процеси, при които се използват определени изходни и опаковъчни материали и оборудване, водят до получаването на лекарствени продукти с изискваното качество.
5.24. Съществените промени на производствените процеси, както и всяка промяна на оборудването или използваните изходни и опаковъчни материали, които могат да повлияят върху качеството на лекарствения продукт и/или възпроизводимостта на процесите, трябва да бъдат валидирани.
5.25. Процесите и процедурите трябва да бъдат подлагани на периодично ревалидиране за доказване, че са в състояние да постигнат очакваните резултати.
Изходни и опаковъчни материали
5.26. Изборът на изходни и опаковъчни материали е важна дейност, с която трябва да бъдат ангажирани служители, които разполагат с необходимата информация за доставчиците.
5.27. Изходните и опаковъчните материали трябва да бъдат закупувани само от одобрени доставчици, посочени в съответните спецификации, а когато е възможно - и непосредствено от производителя. Препоръчва се утвърдените от производителя спецификации да бъдат съгласувани с доставчиците. Полезно би било с производителите и доставчиците да бъдат съгласувани всички особености на производството и качествения контрол на изходните и опаковъчните материали.
5.28. За всяка доставка трябва да се извършва проверка за цялост на опаковките за съответствие с придружаващите документи и етикети на доставчика.
5.29. Ако една доставка съдържа различни партиди, всяка от тях трябва да се разглежда като отделна единица при вземането на проби, изпитването и освобождаването.
5.30. Изходните и опаковъчните материали в складовете трябва да бъдат етикетирани по подходящ начин. Етикетите трябва да съдържат най-малко следната информация:
а) наименование на лекарствения продукт и при необходимост - вътрешен референтен номер;
б) партиден номер, определен при получаването;
в) при необходимост се посочва статутът (карантина, в процес на изпитване, освободен, отхвърлен и др.);
г) срок на годност и дата, след която е необходимо повторно изпитване.
5.31. При използване на напълно компютъризирани системи не е необходимо цялата информация по предходната точка да е посочена в писмен вид на етикета.
5.32. Трябва да са налице съответните процедури или мерки за удостоверяване идентичността на съдържанието на всяка опаковка от изходните материали. Опаковките с насипен продукт, от които са взети проби за анализ, трябва да бъдат означени.
5.33. За производството на лекарствени продукти трябва да бъдат използвани само изходни и опаковъчни материали, които са освободени от отдел "Качествен контрол" и които са в срок на годност.
5.34. Изходните и опаковъчните материали трябва да бъдат отпускани само от определени лица съгласно писмени процедури, така че да бъдат точно претеглени и оразмерени и поставени в чисти и правилно етикетирани опаковки.
5.35. Всички отпуснати изходни и опаковъчни материали, както и тяхното тегло или обем, трябва да бъдат независимо проверени и документирани.
5.36. Отпуснатите за всяка партида изходни и опаковъчни материали трябва да бъдат ясно етикетирани и съхранявани заедно.
Производствени дейности: междинни и насипни продукти
5.37. Преди започване на всяка производствена дейност трябва да бъдат предприети необходимите мерки за осигуряване на чиста производствена зона и за отстраняване на предишни изходни материали и продукти от оборудването. Не трябва да има документи, които нямат отношение към извършваните дейности.
5.38. Междинните и насипните продукти трябва да се съхраняват при подходящи условия.
5.39. Критичните процеси трябва да бъдат валидирани.
5.40. Междинният контрол и мониторинг на производствената среда трябва да се извършват и документират.
5.41. Всяко значително отклонение от очаквания добив трябва да се документира и проучва.
Опаковъчни материали
5.42. При закупуването, съхранението и контрола на печатни и първични опаковъчни материали трябва да се прилагат същите критерии като тези за изходните вещества.
5.43. Специално внимание трябва да се обърне на печатните материали. Те трябва да се съхраняват при подходящи условия, така че да се предотврати неразрешен достъп. Етикетите и останалите печатни материали трябва да се съхраняват и транспортират в отделни затворени контейнери, за да се избегне смесването им. Опаковъчните материали трябва да се освобождават за влагане в производството само от упълномощен персонал съгласно утвърдени писмени процедури.
5.44. Всяка доставка или партида печатни или първични опаковъчни материали трябва да получават специфичен референтен номер или идентификационен етикет.
5.45. Опаковъчните и печатните материали, които са с изтекъл срок на годност или са невалидни, трябва да бъдат унищожени, при което да се състави протокол.
Дейности по опаковането
5.46. При изготвянето на програмата за дейностите по опаковането трябва да се обърне специално внимание на мерките за избягване на риска от кръстосано замърсяване, смесване или замяна. Местата за опаковане на отделните продукти не трябва да са близо едно до друго освен в случаите, в които е осигурено физическото им разделяне.
5.47. Преди започване на дейностите по опаковането трябва да се предприемат мерки за осигуряване на чисти работни места, поточни линии за опаковане, печатащи машини и друго оборудване и за отстраняването от тях на предишни продукти, изходни материали и документация, ако те не са необходими за дейностите, които предстои да бъдат извършвани.
5.48. Наименованието и партидният номер на произвеждания лекарствен продукт трябва да бъдат посочени във всяко помещение или машина за опаковане.
5.49. Всички продукти и опаковъчни материали, които предстои да бъдат използвани при производството, трябва да бъдат контролирани за тяхното количество, идентичност и съответствие с инструкциите за опаковане от отдел "Качествен контрол" при тяхното доставяне.
5.50. Първичните опаковъчни материали трябва да са чисти преди тяхното пълнене. Трябва да се предприемат мерки за отстраняване и недопускане наличието на замърсители като стъклени или метални частици.
5.51. Пълненето и опаковането на лекарствени продукти трябва да бъде последвано възможно най-бързо от етикетиране. Ако това не е възможно, трябва да са налице съответните процедури за недопускане на смесване или погрешно етикетиране.
5.52. Правилното провеждане на всички дейности по кодирането (поставяне на партиден номер, срок на годност и др.), независимо дали се извършват отделно или по време на опаковането, трябва да се контролира и документира. Необходимо е да бъде обърнато внимание на кодирането на ръка, което трябва да се проверява на определени интервали от време.
5.53. Специално внимание трябва да се обърне на работата с етикети и в случаите, в които се извършва прекодиране. Етикетите под формата на лента са за предпочитане пред нарязаните етикети, тъй като по този начин се избягва тяхното смесване.
5.54. За осигуряване правилното функциониране на всички електронни четящи устройства, броячи на етикети и други уреди трябва да се осъществява съответният контрол.
5.55. Информацията, отпечатана на опаковъчните материали, трябва да е ясна и устойчива на избледняване или изтриване.
5.56. Непрекъснатият/текущият контрол по време на производството трябва да включва най-малко следното:
а) общ вид на опаковките;
б) пълнота на опаковките;
в) използвани ли са необходимите изходни и опаковъчни материали;
г) правилно ли е извършено прекодирането;
д) правилното функциониране на всички контролни уреди.
Проби, взети от опаковъчните линии, не трябва да се връщат.
5.57. Продуктите, при производството на които е настъпил инцидент, могат да бъдат въведени отново в технологичния процес само след извършване на специална проверка, проучване и писмено разрешение от упълномощения персонал. За предприетите действия трябва да се подготви подробна документация.
5.58. Всяко съществено несъответствие, установено по време на съгласуването на количествата на насипния продукт, печатните опаковъчни материали и броя на произведените опаковки готов лекарствен продукт, трябва да бъде проучено и убедително обосновано преди освобождаването на партидата.
5.59. След приключване на опаковъчните дейности всички неизползвани кодирани опаковъчни материали трябва да се унищожат, което да се документира. За връщане в складовите помещения на некодирани печатни материали трябва да се изготви писмена процедура.
Готови лекарствени продукти
5.60. Готовите лекарствени продукти трябва да бъдат поставени под карантина до тяхното освобождаване при условия, определени от производителя.
5.61. Оценяването на готовите лекарствени продукти и документацията, която е необходима за освобождаването на партидата за продажба, са описани в раздел VI "Качествен контрол".
5.62. След освобождаване готовите лекарствени продукти трябва да бъдат съхранявани при условията, определени от техния производител/разрешението за употреба.
Отхвърлени, изтеглени и върнати изходни и опаковъчни материали
5.63. Отхвърлените изходни и опаковъчни материали и готови лекарствени продукти трябва да са ясно означени като такива и да се съхраняват отделно в съответните зони. Те трябва да се върнат на доставчиците им или ако е допустимо, да бъдат преработени или унищожени. Предприетите действия трябва да бъдат одобрени и документирани от упълномощен персонал.
5.64. Преработване на отхвърлени лекарствени продукти трябва да се извършва по изключение. Преработване може да се разреши само ако качеството на готовия лекарствен продукт не се повлиява, отговаря на спецификациите и ако е извършено в съответствие с утвърдени процедури, след оценка на риска. Дейностите по преработване трябва да се документират.
5.65. Оползотворяването на цялата и на част от партидата, която отговаря на изискванията за качество, чрез включването й в партида от същия продукт на определен етап от производството трябва да бъде предварително разрешено. Оползотворяването трябва да се извърши в съответствие с писмена процедура след оценка на риска, включително възможното влияние върху срока на годност. Оползотворяването на партидите трябва да се документира.
5.66. Необходимостта от допълнително изпитване на готовите лекарствени продукти, които са били преработени или оползотворени с други партиди, трябва да бъде преценено от отдел "Качествен контрол".
5.67. Лекарствените продукти, върнатите от пазара, на които е извършен качествен контрол от производителя, трябва да бъдат унищожени, освен ако ясно е доказано, че тяхното качество съответства на спецификациите им. Те могат да бъдат предназначени за повторна продажба, повторно етикетиране или оползотворяване чрез включване в следваща партида само след като се оценят внимателно от отдел "Качествен контрол", съгласно писмена процедура. Особеностите на лекарствения продукт, специфичните условия за съхранение, които той изисква, неговото състояние и данни за производството му, както и времето, изминало след неговото освобождаване, трябва да бъдат взети предвид при оценяване на неговото качество. При съмнение за качеството на даден лекарствен продукт той не трябва да се използва повторно въпреки възможностите за оползотворяване на активните му вещества.

history Предприетите действия трябва да бъдат документирани по подходящ начин.
VI.
Качествен контрол
Общи положения
6.1. Качественият контрол включва както вземането на проби, разработването на спецификации и извършването на аналитични изпитвания, така и организацията, документацията и процедурите за освобождаване, осигуряващи извършването на необходимите изпитвания и недопускане освобождаването за влагане в производството на изходни и опаковъчни материали, и освобождаването на готовите лекарствени продукти за продажба, преди да е установено, че тяхното качество съответства на изискванията. Освен дейностите по изпитване качественият контрол включва вземането на решения по отношение качеството на лекарствените продукти. Независимостта на качествения контрол от производството е от съществено значение за правилното му провеждане.
6.2. Всеки притежател на разрешение за производство трябва да разполага с отдел "Качествен контрол". Този отдел трябва да е независим от останалите, да е под ръководството на лице с подходяща квалификация и професионален опит и да разполага с една или няколко контролни лаборатории. Трябва да са налице необходимите ресурси за осигуряване на условия за ефективно и надеждно извършване на качествения контрол.
6.3. Основните отговорности на ръководителя на отдел "Качествен контрол" са посочени в раздел II.

history Отдел "Качествен контрол" има и други функции, като изготвяне; валидиране и прилагане на всички процедури за качествен контрол; съхраняване на музейни мостри от изходните и опаковъчните материали и готовите лекарствени продукти; осигуряване на условия за правилно етикетиране на опаковките на изходните и опаковъчните материали и готовите лекарствени продукти; осигуряване на условия за контрол на стабилността на лекарствените продукти; участие при разглеждането на сигнали, свързани с качеството на лекарствените продукти, и др. Всички тези дейности трябва да бъдат извършвани в съответствие с писмени процедури и при необходимост да бъдат документирани.
6.4. При оценката на готовите лекарствени продукти трябва да се вземат предвид всички фактори, имащи отношение към тях, тяхното качество, включително и условията на производство, резултатите от междинния контрол, прегледа на производствената документация (включително и опаковането), съответствието на готовите лекарствени продукти с техните спецификации и преглед на транспортната опаковка.
6.5. Персоналът на отдел "Качествен контрол" трябва да има достъп до производствените помещения със цел вземане на проби и извършване на проверки.
Добра лабораторна практика
6.6. Помещенията и оборудването на контролните лаборатории трябва да отговарят на основните и специфичните изисквания на качествения контрол, посочени в раздел III.
6.7. Персоналът, помещенията и оборудването на лабораториите трябва да са подходящи за извършваните дейности в зависимост от особеностите и мащабите на производството. Възлагането на анализи на външни лаборатории съгласно основните изисквания, посочени в раздел VII, е допустимо и трябва да бъде отразено в документацията от качествения контрол.
Документация
6.8. При изготвянето на лабораторната/аналитичната документация трябва да се спазват основните изисквания, посочени в раздел IV.

history Голяма част от тази документация е свързана с качествения контрол и следната информация трябва е на разположение на отдел "Качествен контрол":
а) спецификации;
б) процедури за вземане на проби;
в) процедури за извършване на изпитвания и документиране на резултатите от тях (включително лабораторни дневници);
г) аналитични протоколи и/или сертификати;
д) данни от мониторинга, когато това се изисква;
е) документирана информация за валидиране на методите за изпитване, когато това е необходимо;
ж) процедури и документирана информация за калибриране на измервателните уреди и поддръжка на оборудването.
6.9. Документацията за качествен контрол, свързана с партидното досие, трябва да бъде съхранявана най-малко една година след изтичане срока на годност на партидата и най-малко 5 години след сертифицирането, посочено в чл. 51, ал. 3 от Директива 2001/83/ЕО на Европейския парламент и на Съвета.
6.10. Препоръчително е някои данни (като резултатите от аналитичните изпитвания, постигнатия добив, контрола на работната среда) да се съхраняват по такъв начин, че да е възможно оценяване на тенденциите.
6.11. Освен информацията, съдържаща се в партидната документация, трябва да се съхраняват първоначалните данни от изпитванията под формата на лабораторни дневници и/или други документи, които да са на разположение.
Вземане на проби
6.12. Вземането на проби трябва да се извършва в съответствие с утвърдени писмени процедури, които описват:
а) методите за вземане на проби;
б) използваното оборудване;
в) количеството на взетите проби;
г) инструкциите за разделяне на пробите, ако това е необходимо;
д) вида на контейнерите за вземане на проби;
е) означаването на опаковките, от които е взета проба;
ж) специфичните мерки, които се спазват във връзка с вземането на проби от стерилни и опасни за здравето изходни материали;
з) условията на съхранение;
и) инструкциите за почистване и съхранение на инвентара за вземане на проби.
6.13. Музейните мостри трябва да бъдат представителни за партидите от изходните и опаковъчните материали или готовите лекарствени продукти, от който са взети. За контрол на най-важните етапи на производствения процес могат да се вземат и друг вид проби (например в началото и в края на процеса).
6.14. Контейнерите за вземане на проби трябва да са означени с етикет, на който са посочени съдържанието, партидният номер, датата на вземане на пробата и опаковките, от които е взета.
Изпитвания
6.15. Аналитичните методики трябва да са валидирани. Всички дейности по изпитването, посочени в разрешението за употреба, трябва да са извършени в съответствие с утвърдени методики.
6.16. Получените резултати трябва да се документират и проверяват, за да се удостовери, че те не са в противоречие помежду си. Всички изчисления трябва да се проверяват внимателно.
6.17. Извършените изпитвания трябва да се документират, при което да се посочва най-малко следната информация:
а) наименование на изходните и опаковъчните материали и готовите лекарствени продукти, а при необходимост - и лекарствената форма;
б) партиден номер, а при необходимост - производителят и доставчикът;
в) препратка към съответните спецификации или процедури за изпитване;
г) резултатите от изпитванията, включително забележките, изчисленията, и препратка към протоколите за изпитване;
д) дати на изпитване;
е) имена на лицата, извършили изпитванията;
ж) имена на лицата, проверили изпитванията и изчисленията, когато това е необходимо;
з) становище за освобождаване или отхвърляне (или друго решение), което да бъде подписано от отговорното лице с посочена дата.
6.18. Междинният контрол, както и контролът, осъществяван в зоната за производство от работещия персонал, трябва да бъдат провеждани съгласно методиките, утвърдени от отдел "Качествен контрол", и да бъдат документирани.
6.19. Специално внимание трябва да се обърне на качеството на лабораторните реактиви, мерителните съдове, разтворите, стандартните вещества и хранителните среди. Те трябва да бъдат изготвени в съответствие с писмени процедури.
6.20. Лабораторните реактиви, предназначени за продължителна употреба, трябва да бъдат означени за дата на приготвяне и подпис на лицето, което ги е изготвило. Срокът на годност на нестабилните реактиви и хранителни среди трябва да бъде означен на етикета заедно със специфичните условия за съхранение. Разтворите, предназначени за титруване, трябва да бъдат означени за дата на стандартизиране и действителния им фактор.
6.21 При необходимост датата на получаване на веществата, използвани при изпитванията (например реактиви и стандартни вещества), трябва да бъде посочена. Инструкциите за работа и съхранение трябва да бъдат спазвани. В някои случаи може да се наложи извършването на изпитване за идентичност и/или други изпитвания на реактивите при тяхното получаване или преди употреба.
6.22. Опитните животни, използвани за изпитване на изходни материали или готови лекарствени продукти, трябва при необходимост да бъдат поставени под карантина преди тяхното използване. Те трябва да бъдат третирани и контролирани по такъв начин, че да са подходящи за целите, за които са предназначени. Всяко животно трябва да се идентифицира, при което да се води документация, проследяваща неговото използване.
Програма за проследяване на стабилността
6.23. След пускане на пазара стабилността на лекарствените продукти трябва да бъде проследявана в съответствие с текуща програма, която да позволява отчитането на показателите на стабилността (например промени в съдържанието на онечистванията или разтворимостта), в зависимост от лекарствената форма в крайната опаковка.
6.24. Целта на програмата за проследяване на стабилността е да се контролира качеството на лекарствения продукт по време на срока му на годност и за установяване, че лекарственият продукт запазва и може да се очаква да запази качеството си в съответствие със спецификацията при посочените условия на съхранение.
6.25. Обикновено проследяването на стабилността се прилага за лекарствени продукти в крайна опаковка, в която се предлагат на пазара, но трябва да се разгледа и възможността в програмата да бъдат включени и насипни продукти. Например в случаите, в които насипният продукт се съхранява за дълъг период от време, преди да бъде опакован и/или изпратен от зоната за производство до зоната за опаковане, влиянието върху стабилността на опакования продукт трябва да бъде оценено при съществуващите условия. Освен това трябва да се обърне внимание на междинните продукти, които се съхраняват или използват за продължителен период от време. Изследванията за стабилност на "reconstituted" лекарствени продукти трябва да се извършват в процеса на тяхното разработване, при което не е необходимо да бъдат контролирани чрез проследяване. Въпреки това, когато е необходимо, стабилността на "reconstituted" лекарствени продукти също трябва да бъде проследявана.
6.26. Програмата за проследяване на стабилността трябва да бъде изложена в писмен вид, следвайки основните изисквания на раздел IV, и установените резултати да бъдат оформени като доклад. Оборудването, използвано при изпълнението на програмата за проследяване на стабилността (камери за определяне на стабилност), трябва да бъде квалифицирано и поддържано съгласно основните изисквания на раздел III и раздел ХХII.
6.27. Протоколът от програмата за проследяване на стабилността трябва да обхваща целия срок на годност на лекарствения продукт и трябва да включва най-малко следните показатели:
а) брой на партидите от всеки лекарствен продукт в зависимост от съдържанието на активните вещества за дозова единица и големината на партидата;
б) съответните физични, химични, микробиологични и биологични методи за изпитване;
в) установени критерии за приемане;
г) препратка към методиките за изпитване;
д) описание на начина на затваряне на първичните опаковки;
е) период на изпитване (по дати);
ж) информация за условията на съхранение (трябва да бъдат осигурени стандартизирани условия (ICH) за дългосрочно изпитване, съответстващи на информацията, посочена на етикета на лекарствения продукт);
з) други параметри, специфични за лекарствения продукт.
6.28. Протоколът от програмата за проследяване на стабилността може да бъде различен от протокола за първоначалното дългосрочно изпитване съгласно разрешението за употреба на лекарствения продукт, при условие че това е обосновано и документирано в протокола (например периодичност на изпитване или актуализиране с препоръките на ICH).
6.29. Броят на партидите и периодичността на изпитванията трябва да осигурят достатъчно данни за извършване анализ на тенденциите. В програмата за проследяване на стабилността трябва да бъдат включени най-малко по една партида от всеки от произвежданите лекарствени продукти със съответното съдържание на активни вещества в дозова единица и количество в първичната опаковка. Изключения се правят в случаите, в които е взето друго обосновано решение (или лекарственият продукт не е произведен през същата година). Лекарствените продукти, за които проследяването на стабилността изисква използването на опитни животни и за които не са на разположение подходящи алтернативни и валидирани методики, периодичността на изпитванията трябва да се съобрази с полза/риск метода. Принципите на "bracketing" и "matrixing designs" могат да бъдат приложени, ако това е обосновано с научни данни в протокола.
6.30. В някои случаи е необходимо в програмата за проследяване на стабилността да бъдат включени допълнителни партиди от лекарствените продукти. Например при съществена промяна, значително отклонение от технологичния процес или опаковката трябва да бъде проведено проследяване на стабилността. Необходимо е да бъде разгледано включването в програмата на всякакъв вид дейности, свързани с преработването и оползотворяването на партиди.
6.31. Резултатите от проследяването на стабилността трябва да са на разположение на ръководния персонал и по-специално на квалифицираното лице. В случаите, в които проследяването на стабилността се извършва на място, различно от това, на което се произвеждат насипните и готовите лекарствени продукти, трябва да бъде сключено съответното споразумение между заинтересованите страни. Резултатите от проследяването на стабилността трябва да бъдат на разположение в производствения обект при проверка от компетентните органи.
6.32. Тенденциите, свързани с отклонения от спецификациите или други нежелани резултати, трябва да бъдат проучвани. Всеки резултат за отклонение от спецификацията, или значителна нежелана тенденция, трябва да бъде докладван на съответните компетентни органи. Влиянието върху партидите, пуснати на пазара, трябва да бъде проследено в съответствие с раздел VIII и чрез консултиране със съответните компетентни органи.
6.33. Обобщаването на събраните данни и междинните резултати от програмата за проследяване на стабилността трябва да е в писмена форма и да се поддържа по подходящ начин. Обобщаването трябва периодично да се подлага на преразглеждане.
VII.
Възлагане на производство и качествен контрол
Общи положения
7.1. Този раздел урежда отговорностите на производителите към компетентните органи на страните членки във връзка с издаването на разрешение за употреба и разрешение за производство. Изложеното в този раздел по никакъв начин не засяга задълженията на изпълнителите и възложителите по договора към потребителите, които са регламентирани със съответните разпоредби на законодателството на Общността и националните законодателства.
7.2. Дейностите, свързани с възлагане на производство и качествен контрол, трябва да бъдат точно определени, договорени и контролирани, за да се избегнат всякакви недоразумения, които могат да доведат до получаване на лекарствени продукти с незадоволително качество. Трябва да е налице писмен договор между възложителя и изпълнителя, с който ясно се определят задълженията на всяка от страните. В договора трябва ясно да е посочен начинът, по който квалифицираното лице, освобождаващо за продажба всяка партида от лекарствения продукт, ще изпълнява своите отговорности.
7.3. Трябва да е налице писмен договор за производство и/или качествен контрол и техническите споразумения във връзка с него.
7.4. Всички споразумения, предмет на възлагателния договор за производство и качествен контрол, включително всички предложени промени в техническите или другите споразумения, трябва да бъдат в съответствие с разрешението за употреба на съответния лекарствен продукт.
Възложител
7.5. Възложителят е отговорен за оценяване възможностите на изпълнителя да извърши успешно необходимите дейности и чрез възлагателния договор да осигури спазването на принципите на добрата производствена практика, изложени в това ръководство.
7.6. Възложителят трябва да предостави на изпълнителя цялата информация, необходима за правилното извършване на договорените дейности в съответствие с разрешението за употреба и останалите законови изисквания. Възложителят трябва да запознае изпълнителя с проблемите, свързани с лекарствения продукт или дейностите, които могат да изложат на риск производствените помещения, оборудването, персонала или други изходни материали или лекарствени продукти.
7.7. Възложителят трябва да гарантира, че всички продукти и материали, които получава от изпълнителя, съответстват на утвърдените спецификации и са освободени от квалифицирано лице.
Изпълнител
7.8. Изпълнителят трябва да разполага с подходящи помещения, оборудване, познания, професионален опит и квалифициран персонал за извършване на дейностите, възложени с договора. Възлагателно производство може да бъде извършвано само от производител, притежаващ разрешение за производство.
7.9. Изпълнителят трябва да удостовери, че всички продукти или материали, които са му доставени, са подходящи за тяхното предназначение.
7.10. Изпълнителят не може да възлага на трето лице дейности, които са му възложени с договора, преди да е получил съгласието на възложителя. Споразуменията между изпълнителя и трето лице трябва да гарантират, че информацията за производството и качествения контрол е на разположение по същия начин както между първоначалния възложител и изпълнител.
7.11. Изпълнителят не може да извършва дейности, които могат да повлияят отрицателно върху качеството на произвеждания и/или окачествяван лекарствен продукт.
Договор
7.12. Между възложителя и изпълнителя трябва да бъде сключен договор, който да определя съответните отговорности, свързани с производството и качествения контрол на лекарствения продукт. Техническите аспекти на договора трябва да бъдат определени от компетентни лица с необходимите познания за технологията на фармацевтичното производство, извършването на качествен контрол и изискванията за Добра производствена практика. Всички споразумения за производство и качествен контрол трябва да са в съответствие с разрешението за употреба и да са одобрени от двете страни.
7.13. В договора трябва да се уточни начинът, по който квалифицираното лице, освобождаващо партидата за продажба, удостоверява, че всяка партида е произведена и окачествена в съответствие с изискванията на разрешението за употреба.
7.14. В договора трябва да се посочи кой е отговорен за закупуването на изходните и опаковъчните материали, извършването на изпитванията, освобождаването им, производството, междинния контрол и чие задължение е вземането на проби и извършването на качествен контрол. При възлагане на качествен контрол в договора трябва да се посочи дали изпълнителят е отговорен за вземане на проби в производствените помещения на производителя.
7.15. Документацията от производството, качествения контрол и разпространението на лекарствени продукти, както и музейните проби, трябва да се съхраняват от възложителя или да бъдат на негово разположение. Документацията, свързана с оценка на качеството на лекарствени продукти, за които е получен сигнал или съществува съмнение за тяхното качество, трябва да е на разположение на възложителя и да е предвидена в процедурите му за приемане на сигнали и изтегляне на лекарствени продукти.
7.16. Договорът трябва да позволява достъп на възложителя до производствените помещения на изпълнителя.
7.17. При извършването на качествен контрол по възлагателен договор изпълнителят трябва да е запознат, че подлежи на проверки от компетентните органи.
VIII.
Оплаквания и изтегляне на лекарствени продукти
Общи положения
8.1. Всички оплаквания и информация за съмнения в качеството на лекарствени продукти трябва да бъдат внимателно разглеждани в съответствие с писмени процедури. За да се предприемат мерки при всички извънредни обстоятелства, трябва да бъде разработена система за бързо и ефективно изтегляне от пазара на лекарствени продукти, за които е известно или за които има съмнения за отклонения в качеството.
Оплаквания/Сигнали
8.2. За разглеждане на постъпилите сигнали и за предприемане на необходимите мерки трябва да бъде назначен служител, който да е отговорен за тази дейност и който да бъде подпомаган в своята работа от необходимия за целта персонал. Ако този служител не изпълнява функциите на квалифицирано лице, квалифицираното лице трябва да бъде запознато със сигналите, проучванията във връзка с тях и изтеглянето на лекарствени продукти.
8.3. Трябва да са налице писмени процедури за действията, които се предприемат, при получен сигнал за лекарствен продукт с отклонение в качеството. В процедурите трябва да е предвидено разглеждане на необходимостта от изтегляне.
8.4. Всеки сигнал за лекарствен продукт с отклонения в качеството трябва да бъде цялостно проучен и документиран с всички първоначални данни. Ръководителят на отдел "Качествения контрол" трябва да вземе участие при разглеждането на тези въпроси.
8.5. Ако в дадена партида е открит лекарствен продукт с отклонения в качеството или има съмнения за наличие на такъв, трябва да бъдат проверени и останалите партиди. Партиди, които съдържат преработени лекарствени продукти от партида с отклонения в качеството, също трябва да бъдат проверени.
8.6. Всички решения и предприети мерки в резултат на сигнали трябва да бъдат документирани, при което да се направи препратка към съответната партидна документация.
8.7. Документацията за сигналите трябва да се преразглежда периодично за наличие на специфични или повтарящи се проблеми, изискващи специално внимание и възможно изтегляне на лекарствени продукти, пуснати на пазара.
8.8. Специално внимание трябва да бъде отделено за изясняване дали оплакванията се дължат на фалшифициран лекарствен продукт.
8.9. Регулаторните органи трябва да бъдат уведомени в случаите, в които производителят възнамерява да предприеме действия в резултат на некачествено производство, отклонения в качеството, установяване на фалшифициране или друг сериозен проблем, свързан с качеството на лекарствените продукти.
Изтегляне
8.10. Необходимо е да бъде назначен служител, отговорен за изпълнението и съгласуването на изтеглянето на лекарствени продукти, който да бъде подпомаган в своята работа от достатъчен на брой персонал, за извършване на своевременно изтегляне. Този служител трябва да бъде независим от отделите за продажба и пускане на пазара/маркетин г. Ако този служител не изпълнява функциите на квалифицирано лице, квалифицираното лице трябва да бъде уведомявано за дейностите по изтеглянето.
8.11. Трябва да са налице утвърдени писмени процедури за изтегляне, които да се проверяват и актуализират при необходимост.
8.12. Дейностите по изтеглянето трябва да се предприемат незабавно и по всяко време.
8.13. Компетентните органи на всички страни, в които са разпространени лекарствени продукти, подлежащи на изтегляне поради съмнения за отклонения в качеството, трябва да бъдат незабавно уведомени.
8.14. Документацията за разпространението на партиди от лекарствени продукти трябва да бъде на разположение на лицата, отговорни за изтеглянето им, и да съдържа достатъчно информация за търговеца на едро и преките му клиенти (включително адрес, телефон и факс през работно и извънработно време, номер на партидите и количества). Документацията за изнесените лекарствени продукти и медицинските проби трябва да е също на разположение.
8.15. Изтеглените лекарствени продукти трябва да бъдат идентифицирани и съхранявани отделно в зона с ограничен достъп, докато се вземе решение за тяхното направление.
8.16. Предприетите действия за изтегляне на лекарствени продукти трябва да се документират и да се изготви окончателен доклад, който да съдържа информация за доставените и изтеглените количества.
8.17. Ефективността на действията по изтеглянето трябва да се оценява периодично.
IХ. Самоинспекции
Общи положения
9.1. За контрол на изпълнението и съответствието с принципите за Добра производствена практика, както и за предприемане на необходимите мерки за отстраняване на установените несъответствия, производителят на лекарствени продукти трябва да провежда самоинспекции.
9.2. Въпросите, свързани с персонала, помещенията, оборудването, документацията, производството, качествения контрол, разпространението на лекарствени продукти, обработването на сигнали, изтеглянето и самоинспекциите, трябва да се преразглеждат на определени интервали от време съгласно програма за установяване съответствието с принципите за осигуряване на качеството.
9.3. Самоинспекциите трябва да се провеждат от упълномощено от дружеството лице. Могат да се провеждат и независими проверки от външни експерти.
9.4. Всички самоинспекции трябва да се документират. Докладите трябва да съдържат констатациите, направени по време на проверката, и където е необходимо, препоръки за предприемане на мерки за отстраняване на несъответствията.
Х. Допълнителни изисквания при производство на стерилни лекарствени продукти
Общи положения
10.1. Към производството на стерилни лекарствени продукти се поставят специални изисквания, за да се сведе до минимум опасността от замърсяване с механични частици, пирогенни вещества и микроорганизми. Производството на стерилни лекарствени продукти зависи до голяма степен от уменията, квалификацията и съзнанието на персонала. Осигуряването на качеството е от решаващо значение, затова при този вид производство трябва стриктно да се следват добре разработени и валидирани методики и процедури, които обхващат всички етапи на производствения процес.
10.2. В този раздел не се посочват методи за определяне качеството на въздуха, повърхностите и др., по отношение на микробиологично замърсяване и съдържание на механични частици. За целта трябва да се направи справка в други документи като стандартите EN/ISO.
Основни изисквания
10.3. Производството на стерилни лекарствени продукти трябва да се провежда в чисти помещения, достъпът до които се осъществява през отделни въздушни шлюзове за персонала и оборудването и материалите. Чистите помещения трябва да се поддържат в съответствие с необходимите стандарти и да бъдат снабдени с въздух, преминал през филтри със съответната ефективност.
10.4. Дейностите по подготовка на изходните материали, производството на продукта и пълненето трябва да бъдат извършвани в отделни помещения в рамките на чистата зона.
10.5. Производствените дейности се разделят на две категории. Такива, при които лекарственият продукт се стерилизира в крайната си опаковка, и такива, при които лекарственият продукт се изготвя при асептични условия по време на цялото производство или някои от етапите.
10.6. Чистите помещения за производство на стерилни лекарствени продукти се класифицират съгласно необходимите характеристики на околната среда. За минимизиране на риска от замърсяване на лекарствения продукт или използваните материали с микроорганизми или механични частици за всяка производствена дейност се изисква съответната степен на чистота в режим на работа.
10.7. За да се осигурят условия "по време на работа", тези зони трябва да бъдат така проектирани, че да се постигне определена степен на чистота на въздуха в режим "по време на почивка". Режим "по време на почивка" е налице, когато инсталациите са изградени, цялото производствено оборудване е монтирано и функционира, но персоналът е извън помещенията. Режим "по време на работа" е налице, когато инсталациите функционират в определения технологичен режим с необходимия брой персонал.
10.8. Режимите "по време на работа" и "по време на почивка" трябва да бъдат определени за всяко чисто помещение.
10.9. При производството на стерилни лекарствени продукти в зависимост от производствените операции се определят четири категории:
10.9.1. Категория "А": Локална зона, предназначена за операции, при които е налице висок риск за качеството на продукта, например зона за пълнене в първична опаковка, затваряне на флакони, операции с отворени ампули и флакони, монтиране на асептични връзки. Обикновено такива условия се осигуряват чрез оборудване, снабдено с ламинарен поток въздух. Системите за ламинарен поток трябва да осигуряват въздух с еднаква скорост в границите 0,36 - 0,54 m/sec на мястото на работа в случаите, когато ламинарният бокс е отворена система. Поддържането на ламинарния поток трябва да бъде доказано и валидирано. При затворени системи (изолатори и боксове, снабдени с монтирани работни ръкавици) може да бъде използван ламинарен въздушен поток с по-ниска скорост.
10.9.2. Категория "В": Асептични операции и пълнене на стерилни продукти се извършват в атмосферна среда от категория "А".
10.9.3. Категории "С" и "D": Чиста зона за провеждане на технологичните етапи, свързани с по-малък риск за качеството при производството на стерилни лекарствени продукти.

history

history

history

history Забележки:
(a) Измерванията за определяне концентрацията на частици с размер, равен или по-голям от посочената гранична стойност, чрез използване на брояч за механичните частици във въздуха. За проследяване концентрацията на механични частици в помещения от категория "А" трябва да бъде използвана система за непрекъснато измерване. Последната се препоръчва и за помещения от категория "В", служещи за фон на категория "А".
За рутинни измервания целият обем на взетата проба не трябва да е по-малък от 1 m3 за помещения от категория "А" и "В", което се препоръчва и за помещения от категория "С".
(б) Условията по отношение на механични частици, посочени в таблицата за режим "по време на почивка", трябва да бъдат постигнати след кратък интервал на почистване от 15 - 20 min в отсъствие на персонала след приключване на операциите. Условията по отношение на механични частици за категория "А" в режим "по време на работа", посочени в таблицата, трябва да бъдат поддържани в зоната, с която продуктът е в непосредствен контакт винаги когато продуктът или първичната опаковка са изложени на обкръжаващата среда. Приема се, че невинаги е възможно да се постигне съответствие със стандартите за механични частици в мястото и момента на пълнене поради отделянето на частици или капки от самия продукт.
(в) За постигане на категории на въздуха "В", "С" и "D" кратността на обмен на въздуха трябва да е съобразена с големината на помещението, оборудването и персонала, намиращ се в него. Системата за осигуряване на въздух трябва да е снабдена с подходящи крайни филтри като НЕРА за категории "А", "В" и "С".
(г) Дадените указания за максимално допустим брой механични частици в режим "по време на почивка" и "по време на работа" трябва да съответстват приблизително на класовете чистота според EN/ISO 14644 за частици с големина 0,5 mm.
(д) В тези помещения не трябва да има частици с размер, по-голям или равен на 5 mm. За допустима граница е приета стойността 1 частица/m3, тъй като отсъствието на механични частици не е възможно да бъде доказано с достатъчна статистическа достоверност. По време на квалифицирането на чистите помещения трябва да бъде доказано, че условията могат да бъдат поддържани в определените граници.
(е) Изискванията и допустимите стойности зависят от вида на извършваните дейности.
Другите показатели като температура и относителна влажност зависят от лекарствения продукт и вида на извършваните дейности.

history Тези параметри не трябва да зависят от определените стандарти за клас на чистота.
10.10. В таблиците по-долу са дадени примери за дейностите, които могат да бъдат извършвани в зависимост от съответната категория.

history

history 10.11. За осъществяване на контрол върху съдържанието на механични частици във въздуха в помещенията от съответната категория трябва да се извършва мониторинг на помещенията в "работен режим".
10.12. В помещенията, в които се извършват дейности при асептични условия, мониторингът трябва да се осъществява с необходимата честота при използване на съответните методи (седиментационен, измерване на обем въздух и вземане на проби от повърхности (като промивни води и контактни петрита). Използваните методи за вземане на проби не трябва да оказват влияние върху предприетите превантивни мерки. Резултатите от мониторинга трябва да бъдат вземани предвид при оценката на партидната документация за освобождаване на готовия лекарствен продукт. След приключване на критичните операции трябва да бъде извършван мониторинг на повърхностите и персонала.
10.13. Допълнителен микробиологичен мониторинг е необходим и след валидиране на системите, почистването и хигиенизирането.
10.14. Препоръчвани граници за микробиологичен мониторинг на чистите помещения в режим на работа.
Препоръчвани граници за микробно
замърсяване (а)

history 10.15. С буква (а) са дадени средните стойности, а с буква (б) са дадени стойностите, при които отделните петрита могат да бъдат изложени на въздействие за по-малко от 4 часа.
10.16. Съответните граници за предупреждение и предприемане на действия трябва да бъдат определени за резултатите от мониторинга на механични частици и микробно замърсяване. В стандартните оперативни процедури трябва да са описани мерките, които се предприемат, ако тези стойности бъдат превишени.
Изолаторна технология
10.17. Използването на изолаторна технология за свеждане до минимум на човешка намеса в зоните на производство може да доведе до значително намаляване на риска от микробно замърсяване на асептично произведените лекарствени продукти от заобикалящата среда. Съществуват разнообразни конструкции на изолатори и оборудване за транспортиране. Изолаторите и заобикалящата среда трябва да бъдат така проектирани, че в съответните помещения да бъде постигнато изискваното качество на въздуха. Изолаторите се изработват от материали, които са повече или по-малко устойчиви на пробив и пропускане на течност. Оборудването за транспортиране може да бъде с различна конструкция, варираща от една или две врати до напълно затворени системи, включващи механизми за стерилизиране.
10.18. Движението на материали във или извън системата е един от най-големите източници на потенциално замърсяване. Най-общо вътрешността на изолатора е локална зона за извършване на манипулации, свързани с висок риск за качеството на продукта, въпреки че се приема, че не трябва да има ламинарен въздушен поток в работната зона на всички такива устройства.
10.19. Класифицирането на въздуха на заобикалящата среда зависи от конструкцията на изолатора и неговото приложение. Въздухът трябва да бъде контролиран и за асептични производства трябва да е най-малко клас "D".
10.20. Изолаторите трябва да бъдат пуснати в експлоатация само след съответното валидиране. При валидирането трябва да се вземат предвид всички критични фактори за изолаторната технология като качеството на въздуха във и извън (заобикаляща среда) изолатора, почистване на изолатора, движението на материалите и целостта на изолатора.
10.21. Мониторингът трябва да се извършва рутинно и да включва периодично изпитване за целостта на изолатора и системите за работа с монтирани работни ръкавици.
Технология за формуване, пълнене и затваряне на първичната опаковка
10.22. Оборудването за формуване, пълнене и затваряне на първичната опаковка включва специално предназначени за целта автоматични машини, които в рамките на един непрекъснат процес формуват първичната опаковка от термопластични гранули, пълнят я с продукта и я затварят. Оборудването за формуване, пълнене и затваряне, използвано за асептични производства, което е снабдено с ефективен поток въздух с характеристики на категория "А", може да бъде инсталирано в помещения, чиито характеристики отговарят най-малко на категория "С" при условие, че се използва облекло, предназначено за работа в категория "А"/"В". Характеристиките на средата трябва да отговарят на изискванията за съдържание на жизнеспособни и нежизнеспособни остатъци в режим на почивка и само на жизнеспособни по време на работа. Оборудването за формуване, пълнене и затваряне, използвано за производство на продукти, които се стерилизират в крайната си опаковка, трябва да бъде инсталирано в помещения, отговарящи на категория "D".
10.23. Поради специфичните особености на тази технология трябва да се обърне особено внимание най-малко на следното: конструкцията на оборудването и неговата квалификация; валидиране и възпроизводимост на почистването и стерилизирането на място; околната среда в чистите помещения, в които е разположено оборудването; обучението и облеклото на персонала; работа с оборудването в зоната, в която съществува риск за качеството, включващо сглобяване при асептични условия преди започване на пълненето.
Лекарствени продукти, стерилизирани в крайната си опаковка
10.24. Подготовката на компонентите и производството на повечето продукти трябва да се извършват в околна среда поне от категория "D", за да се намали рискът от замърсяване с механични частици и микроорганизми, подходящи за филтриране и стерилизация. Продукти, при които съществува висок или необичаен риск от микробно замърсяване (например, когато продуктът предразполага към микробен растеж; или трябва да се съхранява продължително време преди стерилизиране; или поради особеностите на процеса е невъзможно да се произвежда в затворени системи), трябва да се произвеждат в помещения от категория "С".
10.25. Пълненето на продуктите, подлежащи на стерилизиране в крайната си опаковка, трябва да се извършва в помещения, отговарящи най-малко на категория "С".
10.26. В случаите, в които е налице необичаен риск от замърсяване на продукта от околната среда (например, ако процесът на пълнене е бавен или първичните опаковки се пълнят през отвор с голям диаметър или е необходимо да останат открити повече от няколко секунди преди затваряне), пълненето трябва да бъде извършено в зона от категория "А" с околна среда, отговаряща най-малко на категория "С". Изготвянето и пълненето на гелове, кремове, суспензии и емулсии, подлежащи на стерилизиране в крайната си опаковка, трябва да бъде извършвано основно в помещения от категория "С".
Асептично изготвяне/производство
10.27. След първоначална обработка и почистване на изходните материали те трябва да се съхраняват в помещения, отговарящи най-малко на категория "D". Работата със стерилни изходни материали и компоненти, които не подлежат на по-нататъшно стерилизиране или филтриране през филтри, задържащи микроорганизмите, трябва да се извършва в зона, отговарящи на категория "А", разположена в околна среда от категория "В".
10.28. Изготвянето на разтвори, подлежащи на стерилно филтриране по време на производството, трябва да се извършва в помещения, отговарящи на категория "С". Ако не се извършва филтриране, подготовката на материалите и производството на продуктите трябва да се провежда в зона, отговаряща на категория "А" с околна среда категория "В".
10.29. Подготовката и пълненето на асептично изготвени продукти трябва да се извършва в зона от категория "А" с околна среда категория "В".
10.30. Преди да завърши поставянето на капачките, пренасянето на частично затворените първични опаковки за лиофилно сушене трябва да се извършва в зона от категория "А" с околна среда категория "В" или в затворени транспортни контейнери в околна среда от категория "В".
10.31. Изготвянето и пълненето на стерилни гелове, кремове, суспензии и емулсии трябва да се извършва в зони от категория "А" с околна среда категория "В", ако продуктът е изложен пряко на въздействието на околната среда и не се подлага на по-нататъшно филтриране.
Персонал
10.32. Само необходимият персонал работи в чистата зона. Това е изключително важно по време на асептичното производство. Проверките и контролът трябва да се провеждат извън чистата зона колкото е възможно по-далече.
10.33. Целият персонал, зает в тези зони (включително и персоналът по почистването и поддръжката), трябва да бъде редовно обучаван по въпросите, свързани с правилното производство на стерилни лекарствени продукти. Това обучение трябва да включва запознаване с хигиенните норми и основните принципи на микробиологията. Когато е необходимо външен персонал, който не е получил такова обучение (например изпълнители по договори за строителство или поддръжка), да бъде ангажиран в чистата зона, трябва да бъде обърнато специално внимание на неговото инструктиране и контролиране.
10.34. Персоналът, който е зает в производства, използващи материали от животински тъкани или клетъчни култури от микроорганизми, различни от тези, използвани в провеждания производствен процес, не трябва да бъде допускан в зоната на стерилните продукти, освен ако не се следват стриктни и ясно определени процедури за достъп.
10.35. От особено значение е поддържането на високи стандарти за лична хигиена и чистота. Персоналът, зает в производството на стерилни продукти, трябва да бъде инструктиран да докладва при наличие на условия за отделяне на необичайни по количество и вид замърсители. Желателно е да се провеждат периодични здравни прегледи за такива условия. Решение за необходимите мерки по отношение на персонал, който е потенциален източник на микробиологично замърсяване, трябва да бъде взето от определено компетентно лице.
10.36. Смяната на облеклото и измиването на ръцете трябва да се извършват съгласно писмени процедури, предназначени да сведат до минимум замърсяването на облеклото за чистата зона или пренасянето на замърсители в чистата зона.
10.37. В чистата зона не трябва да се носят ръчни часовници, грим и накити.
10.38. Облеклото и неговото качество трябва да са подходящи за процесите и категорията на помещенията за производство. Облеклото трябва да се носи така, че лекарственият продукт да се предпази от замърсяване.
10.39. Облеклото, което трябва да бъде носено в отделните категории помещения, е посочено по-долу, както следва:
а) Категория "D": Косата и брадата (ако има такава) трябва да бъдат покрити. Трябва да се носи цял защитен костюм и подходящи обувки или калцуни. Трябва да бъдат предприети необходимите мерки за предотвратяване проникването на замърсители, идващи извън чистата зона.
б) Категория "С": Косата, брадата и мустаците (ако има такива) трябва да бъдат покрити. Трябва да се използва предпазно облекло от две части (с панталон) или гащеризон, с ластици около китките, с висока яка и подходящи обувки или калцуни. Облеклото не трябва да отделя влакна или частици.
в) Категория "А/В": Тази част от предпазното облекло, която е предназначена за главата, трябва напълно да покрива косата, брадата и мустаците, ако има такива; трябва да бъде покрита от яката на костюма. За предотвратяване отделянето на пръски трябва да се използва маска за лицето. Трябва да бъдат носени подходящи стерилизирани, неопудрени латексови или найлонови ръкавици и стерилизирани или дезинфекцирани обувки. Крачолите трябва да бъдат обхванати от обувките, а ръкавите на облеклото - от ръкавиците. Предпазното облекло не трябва да отделя влакна или частици и трябва да задържа тези, отделени от тялото.
10.40. Личното облекло не трябва да бъде внасяно в съблекалните, водещи към помещения от категории "В" и "С". За всеки работник, намиращ се в зона от категория "А/В", трябва да бъде осигурено чисто и стерилно (стерилизирано или добре почистено) предпазно облекло за всеки работен цикъл. Ръкавиците трябва да бъдат периодично дезинфекцирани по време на производството. Маските и ръкавиците трябва да бъдат сменяни поне за всеки работен цикъл.
10.41. Облеклото за чистата зона трябва да бъде почиствано и използвано по такъв начин, че да не събира допълнителни замърсявания, които впоследствие биха могли да бъдат отделени. Тези дейности трябва да се извършват съгласно писмени процедури. За облеклото е желателно използването на отделни перални помещения. Неправилното третиране на облеклото може да увреди тъканите му и да увеличи риска от отделяне на частици.
Помещения
10.42. В чистата зона всички открити повърхности трябва да бъдат гладки, неабсорбиращи и без пукнатини, за да се сведе до минимум отделянето или натрупването на частици или микроорганизми и да позволяват многократно използване на почистващи препарати и дезинфектанти при употребата на такива.
10.43. За да се намали натрупването на прах и за да се улесни почистването, не трябва да има места, които не са достъпни за почистване, и наличието на ръбове, полици, шкафове и оборудване. Вратите трябва да бъдат така проектирани, че да не се образуват места, недостъпни за почистване, затова плъзгащите се врати не са подходящи за тази цел.
10.44. Окачените тавани трябва да бъдат изолирани, за да се предотврати замърсяване от пространството над тях.
10.45. Тръбопроводите и каналите трябва да бъдат монтирани по такъв начин, че да не се допуска връщане на течности.

history Не се допуска и наличие на незапечатани отвори и повърхности, които са трудни за почистване.
10.46. Забранено е да се използват мивки и отводнителни системи в зони от категория "А/В", в които се извършва асептично производство. В останалите зони трябва да бъдат монтирани пневматични спирачки между машината или мивката и отводнителните системи. Отводнителните системи на пода в помещенията от по-нисък клас трябва да бъдат осигурени със сифони или водни затвори за предотвратяване на връщане на потока в обратната посока.
10.47. Помещенията за смяна на облеклото трябва да бъдат проектирани и изпълнени като въздушни шлюзове и да бъдат използвани за физическо разделяне на различните етапи на преобличането и по този начин да се сведе до минимум замърсяването на предпазното облекло с микроби или механични частици. Те трябва да бъдат ефективно почиствани с филтриран въздух. Последният преход в помещенията за смяна на облеклото в режим "по време на почивка" трябва да бъде от същата категория като зоната, към която води. В някои случаи е желателно използването на отделни помещения съответно за влизане и излизане от чистите зони. Обикновено мивки трябва да бъдат осигурени само в първия преход към помещенията за смяна на облеклото.
10.48. Не трябва да се допуска вратите на въздушните шлюзове да се отварят едновременно. За предотвратяване отварянето на повече от една врата по едно и също време трябва да е осигурена система за блокиране/заключване или светлинна и/или звукова система за предупреждение.
10.49. Доставяният филтриран въздух трябва да поддържа положително налягане и въздушен поток спрямо заобикалящата зона от по-нисък клас при работни условия и трябва да почиства зоната ефективно. Между съседни помещения от различна категория трябва да се поддържа разлика в налягането от 10 - 15 паскала. Особено внимание трябва да се обърне на предпазването на зоната с най-висок риск, която е непосредствената околна среда, на която са изложени продуктът и чистите компоненти, влизащи в контакт с продукта. Може да се наложи препоръките по отношение на снабдяването с въздух и разликите в налягането да бъдат променени, когато е необходимо да се предотврати разпространението на някои патогенни, силно токсични и радиоактивни материали или продукти, както и такива, съдържащи живи вируси или бактерии. При извършването на някои дейности може да е необходима деконтаминация на помещенията и обработване на въздуха, напускащ чистата зона.
10.50. Трябва да бъде доказано, че въздушният поток не представлява опасност за замърсяване. В тази връзка трябва да се предприемат мерки за осигуряване на условия, при които въздушните потоци не предизвикват разпространение на частици от операторите, дейностите или оборудването към зона с по-висок риск за качеството на продукта.
10.51. Трябва да бъде осигурена система за предупреждение, която да известява за смущения или спиране доставянето на въздух. Между зоните, в които разликата в налягането е от значение, трябва да се поставят уреди за проследяването й. Разликата в налягането трябва писмено да се отчита редовно или да се документира по друг начин.
Оборудване
10.52. Конвейерните линии не трябва да свързват зони от категория "А" или "В" и работна зона от по-нисък клас на чистота на въздуха освен в случаите, в които линията се стерилизира непрекъснато, например през стерилизационен тунел.
10.53. Оборудването, приспособленията и обслужването им трябва да бъдат проектирани и инсталирани така, че производството, поддръжката и ремонтните дейности да бъдат извършвани извън чистата зона, доколкото това е възможно. Ако е необходимо стерилизиране, то трябва да бъде извършвано винаги когато е възможно след пълно демонтиране.
10.54. Когато поддръжката на оборудването се извършва в чистата зона, последната трябва да бъде почистена, дезинфекцирана и/или стерилизирана, ако това е възможно, преди подновяване на производството, ако изискваните стандарти за чистота и/или асептични условия не са били поддържани по време на работа.
10.55. Инсталациите за обработка/пречистване на водата и системите за доставянето й трябва да бъдат проектирани, изпълнени и поддържани така, че да се осигури надежден източник на вода със съответното качество. При тяхната експлоатация не трябва да се превишава проектният им капацитет. Водата за инжекции трябва да се произвежда, съхранява и доставя по такъв начин, че да се предотврати микробен растеж, например чрез постоянна циркулация при температура над 70 °С.
10.56. Цялото оборудване, като стерилизатори, системи за транспортиране и филтриране на въздух, въздушни и газови филтри, системи за генериране, съхранение, доставяне и обработка на вода, трябва да бъдат подлагани на валидиране и планирана поддръжка. Тяхното повторно въвеждане в експлоатация трябва да бъде одобрено.
Хигиенизиране
10.57. Хигиенизирането на чистите зони е особено важно. Те трябва да бъдат почиствани цялостно в съответствие с писмена програма. При употреба на дезинфектанти трябва да се използва повече от един вид. За установяване развитието на резистентни щамове трябва редовно да се провежда микробиологичен мониторин г.
10.58. Дезинфектантите и детергентите трябва да бъдат контролирани за микробно замърсяване. Разтворите на дезинфектантите трябва да се съхраняват в предварително почистени контейнери за определен период от време, освен ако не са стерилизирани. Дезинфектантите и детергентите, използвани в зони от категории "А" и "В", трябва да бъдат стерилни преди употреба.
10.59. Фумигацията на чистите зони може да бъде полезна за намаляване на микробиологичното замърсяване в местата, до които няма достъп.
Производство
10.60. По време на всички етапи на производство, включително и тези преди стерилизацията, трябва да бъдат предприети мерки за свеждане на замърсяването до минимум.
10.61. Продукти от микробиологичен произход не трябва да бъдат изготвяни или пълнени в зоните за производство, предназначени за производство на други лекарствени продукти. Въпреки това ваксини от убити микроорганизми или бактериални екстракти могат да бъдат пълнени след тяхното инактивиране в същите помещения, използвани за други стерилни лекарствени продукти.
10.62. Валидирането на асептичните производства трябва да включва изпитвания за симулиране на процеса при използване на хранителна среда (пълнене на хранителни среди). Избирането на хранителната среда трябва да бъде съобразено с лекарствената форма на продукта и селективността, бистротата, концентрацията на хранителната среда и дали последната е подходяща за стерилизиране. Изпитването за симулиране на процеса трябва да възпроизвежда възможно най-точно рутинния асептичен производствен процес и да включва всички следващи производствени етапи, които са критични за качеството на лекарствения продукт. Трябва да се вземат предвид действията, които се извършват при нормални условия на производство, както и най-лошите възможни случаи. Изпитванията за симулиране на процеса трябва се извършват като първоначално валидиране с три последователни успешни изпитвания за смяна, повтаряни през определени интервали и след всяка съществена промяна на климатичната система (HVAC), оборудването, процеса и броя на смените. Обикновено изпитванията за симулиране на процесите трябва се извършват два пъти годишно за всяка смяна и процес. Броят на първичните опаковки, използвани при пълненето на хранителната среда, трябва да бъде достатъчен за постигане на правилна оценка. За малки партиди броят на първичните опаковки при пълненето на хранителната среда трябва да отговаря най-малко на големината на произвежданата партида. Целта трябва да бъде отсъствие на растеж, но се допуска замърсяване, по-малко от 0,1 % с 95 % доверителен интервал. Производителят трябва да определи границите за предупреждение и предприемане на действия. Всяко замърсяване трябва да бъде проучено за установяване на причините.
10.63. Трябва да се предприемат мерки валидирането да не окаже отрицателно влияние върху процесите.
10.64. Източниците на вода, оборудването за пречистване на вода и пречистената вода трябва редовно да бъдат подлагани на мониторинг за химично и биологично замърсяване и, ако е необходимо, за наличие на ендотоксини. Трябва да се поддържа документацията на резултатите от мониторинга и предприетите действия.
10.65. Дейностите в чистите помещения трябва да са сведени до минимум, като движението на персонала следва да бъде контролирано и строго определено, особено когато се извършват асептични производства, за да се предотврати наднормено отделяне на частици и микроорганизми, дължащо се на твърде резки движения. Температурата и влажността на средата не трябва да бъдат неподходящо високи с оглед на естеството на използваното облекло.
10.66. Микробиологичното замърсяване на изходните материали трябва да бъде сведено до минимум. Спецификациите трябва да включват изисквания за микробиологично качество, когато това е посочено като необходимо в резултат на мониторинга.
10.67. Използването на контейнери и материали, отделящи влакна, трябва се избягва в чистите зони.
10.68. При необходимост трябва да бъдат предприети мерки за свеждане до минимум на замърсяването на готовия лекарствен продукт с механични частици.
10.69. Компонентите, контейнерите и оборудването трябва да бъдат използвани след крайното почистване по такъв начин, че да не бъдат замърсени отново.
10.70. Интервалът от време между измиването, сушенето и стерилизирането на компонентите, контейнерите и оборудването, както и интервалът между стерилизирането и употребата им, трябва да бъде сведен до минимум и определен в зависимост от условията на съхранение.
10.71. Времето между началото на приготвяне на даден разтвор и неговото стерилизиране или филтриране през задържащ микроорганизмите филтър трябва да бъде сведено до минимум. Максимално допустимият срок за това следва да бъде определен за всеки продукт, като се вземе предвид неговият състав и препоръчаният начин на съхранение.
10.72. Микробното натоварване трябва да се проследява преди стерилизация. Трябва да са определени работните граници за замърсяване непосредствено преди стерилизация, които да бъдат съобразени с ефективността на метода, който ще се използва.
При необходимост трябва да се проследява за отсъствие на пирогенни вещества.
Всички разтвори и по-специално инфузионните разтвори с голям обем трябва да са преминали през задържащ микроорганизмите филтър, разположен (ако е възможно) непосредствено преди пълненето.
10.73. Компонентите, контейнерите, оборудването и останалият инвентар, необходим в чистата зона, в която се извършва асептично производство, трябва да се стерилизират и транспортират в зоната през двупроходен стерилизатор, вграден в стената, или съгласно процедура, при която се постига същата цел - предотвратяване на замърсяване. Негоримите газове трябва да преминат през задържащ микроорганизмите филтър.
10.74. Ефективността на всяка нова процедура трябва да се валидира, а валидирането да се потвърждава на планирани интервали от време, определени въз основа на минал опит, или при извършване на съществена промяна на процесите или оборудването.
Стерилизация
10.75. Всички стерилизационни процеси трябва да бъдат валидирани. Трябва да се обърне специално внимание, ако използваният метод за стерилизация не е описан в последното издание на Европейската фармакопея или ако се използва за продукт, който не е обикновен воден или маслен разтвор. Където е приложимо, термичната стерилизация е предпочитаният метод. При всички случаи процесът на стерилизация трябва да е в съответствие с разрешението за производство и разрешението за употреба.
10.76. Преди да бъде избран даден метод за стерилизация, неговата приложимост за продукта и неговата ефективност за постигане на желаните условия на стерилизация във всички части на всеки вид материал, подлежащ на стерилизация, трябва да бъдат доказани чрез измерване на физичните показатели или чрез биологични индикатори, когато това е необходимо. Процесът трябва да се ревалидира на определени интервали от време, най-малко веднъж годишно, и когато са извършени съществени промени на оборудването. Резултатите трябва да се документират и съхраняват.
10.77. За осъществяване на ефективна стерилизация целият обем от материала трябва да бъде подложен на необходимата обработка. Процесът трябва да е проектиран така, че да се осигури постигането й.
10.78. За всички процеси на стерилизация трябва да се определят валидирани модели на зареждане на материала.
10.79. Биологичните индикатори трябва да се разглеждат като допълнителен метод за мониторинг на стерилизацията. Те трябва да се съхраняват и използват съгласно инструкциите на производителя и тяхното качество да се проверява чрез положителни контроли.
10.80. При използване на биологични индикатори трябва да се вземат стриктни превантивни мерки за предотвратяване разпространението на замърсяване от тях.
10.81. Трябва да са налице ясни начини за разграничаване на продуктите, които не са били стерилизирани, и тези, които са. Всеки инвентар за зареждане на продуктите или материалите трябва да бъде ясно означен с наименованието на материала, неговия партиден номер и обозначение дали е стерилизиран или не. Индикатори като тест-ленти за автоклав могат да се използват, когато е подходящо, за да се установи дали партидата (или подпартидата) е преминала процес на стерилизация, но те не дават достоверна информация дали партидата е действително стерилна.
10.82. Трябва да има данни за всеки стерилизационен цикъл. Те трябва да бъдат одобрени като част от процедурата за освобождаване на партидите.
Термична стерилизация
10.83. Всеки цикъл на термична стерилизация трябва да бъде записван под формата на диаграма температура/време на записващо устройство с достатъчно голям обхват или чрез друго подходящо оборудване с необходимата прецизност и точност. Разположението на датчиците за температурата, използвани за контролиране и/или записване, трябва да бъде определено по време на валидирането и при необходимост да бъдат сравнявани с допълнителни независими температурни датчици, поставени на същото място.
10.84. Химични и биологични индикатори също могат да се използват, но те не трябва да заместват физичните измервания.
10.85. Преди да започне измерването на продължителността на стерилизацията, трябва се осигури достатъчно време цялата зарядка, подлежаща на стерилизация, да достигне необходимата температура. Тази продължителност трябва да бъде определена за всеки вид материал.
10.86. След високотемпературния етап на цикъла на термична стерилизация трябва да бъдат взети мерки срещу замърсяване на стерилизираната зарядка по време на охлаждането. Всяка охлаждаща течност или газ, които са в контакт с продукта, трябва да са стерилизирани, освен ако се докаже, че няма да се използва контейнер, при който има теч.
Стерилизация с водна пара
10.87. За наблюдение на процеса трябва да се проследяват едновременно температурата и налягането. Контролните прибори обикновено трябва да са независими от приборите за наблюдение и записващите устройства.
Ако се използват автоматичен контрол и системи за наблюдение, те трябва да са валидирани, за да се докаже, че изискванията за критичните процеси са изпълнени. Грешките в системата и отклоненията от процеса трябва да бъдат записвани от системата и оценявани от оператора. Показанията на независимия температурен индикатор трябва да бъдат редовно сравнявани с диаграмата по време на стерилизацията. За стерилизатори, снабдени с отводнител на дъното на камерата, може да се наложи проследяване на температурата в тази точка по време на стерилизацията. Ако цикълът на стерилизация включва етап, по време на който се създава вакуум, трябва редовно да се провеждат изпитвания за теч от камерата.
10.88. Обектът на стерилизация с изключение на продуктите в запечатани контейнери трябва да бъде обвит с материал, който позволява отстраняването на въздуха и проникването на парата, но който предотвратява ново замърсяване след стерилизацията. Целият обем от обекта на стерилизация трябва да бъде в контакт със стерилизиращия агент с необходимата температура за необходимото време.
10.89. Трябва да се осигурят условия, при които парата, използвана за стерилизация, е с необходимото качество и не съдържа добавки в количества, които могат да доведат до замърсяване на продукта или оборудването.
Суха стерилизация
10.90. Използваните процеси трябва да включват циркулация на въздуха в камерата и поддържане на положително налягане за предотвратяване навлизането на нестерилен въздух. Въздухът, който се пропуска, трябва да е преминал през НЕРА филтри. Ако процесът е предназначен за отстраняване на пирогенни вещества, трябва да се предвидят изпитвания с ендотоксини като част от валидирането.
Стерилизация чрез облъчване
10.91. Стерилизацията чрез облъчване се използва основно за стерилизиране на материали и продукти, чувствителни към топлина. Редица лекарствени продукти и някои опаковъчни материали са чувствителни към облъчване, поради което този метод е допустим само ако експериментално е потвърдено, че не оказва нежелани ефекти върху продукта. Използване на ултравиолетови лъчи не е приемлив метод за стерилизация.
10.92. По време на стерилизационната процедура трябва да се измерва дозата радиация. За тази цел следва да се използват дозиметрични индикатори, които са независими от интензивността на облъчването, измерващи количеството радиация, погълнато от продукта. Дозиметрите трябва да се поставят във вътрешността на обекта на стерилизация, да са достатъчно на брой и да са достатъчно близо един до друг, за да се осигури наличието на дозиметър в излъчвателя. При употребата на пластмасови дозиметри те трябва да бъдат използвани в срока на калибриране. Абсорбираните от дозиметрите количества трябва да се отчитат в кратък период от време след излагането им на облъчването.
10.93. Биологичните индикатори могат да бъдат използвани като допълнителен контрол.
10.94. Процедурите за валидирането трябва да включват и отчитане на промените в плътността на опаковките.
10.95. Процедурите за работа с материалите не трябва да допускат смесване между облъчени и необлъчени материали. За различаване на опаковките, които са подложени на облъчване, и тези, които не са, трябва да бъдат използвани цветни индикаторни дискове, чувствителни към лъчения.
10.96. Цялото количество радиация трябва да бъде осигурено в рамките на предварително определен период от време.
Стерилизация с етиленов оксид
10.97. Този метод трябва да бъде използван само ако други такива не са приложими. По време на валидирането трябва да бъде доказано, че върху продукта не се оказва вредно въздействие и че условията и времето за отстраняването му са достатъчни за намаляване на остатъчното количество газ и реакционни продукти до определени пределно допустими граници в зависимост от продукта или материала.
10.98. Прекият контакт между газа и микробните клетки е особено важен. Трябва да бъдат взети превантивни мерки за недопускане на наличието на микроорганизми, които е възможно да бъдат включени в кристали или сух протеин. Видът и количеството на опаковъчните материали могат значително да повлияят на процеса.
10.99. Преди да бъдат подложени на въздействието на газа, материалите трябва да се приведат в равновесие с необходимите за процеса влажност и температура. Времето, необходимо за това, трябва да бъде съобразено с изискването за съкращаване продължителността на времето преди стерилизация.
10.100. Всеки стерилизационен цикъл трябва да бъде проследяван с помощта на подходящи биологични индикатори и използване на необходимия им брой, разпределен в целия обем на зарядката. Събраната по този начин информация трябва да бъде част от партидната документация.
10.101. За всеки стерилизационен цикъл трябва да се води документация за времето, необходимо за завършване на цикъла, налягането, температурата и влажността в камерата по време на процеса, както и концентрацията и цялото използвано количество газ. Налягането и температурата трябва да бъдат записвани по време на целия процес под формата на диаграма. Тези данни трябва да бъдат част от партидната документация.
10.102. След завършване на процеса стерилизираното количество трябва да се съхранява при контролирани условия с осигурена вентилация, за да се намали количеството на остатъчния газ и реакционните продукти до определената граница. Процесът трябва да бъде валидиран.
Филтриране на лекарствени продукти, които не могат да бъдат стерилизирани в тяхната крайна опаковка
10.103. Извършването само на филтриране не се счита за достатъчно, ако е възможно стерилизиране в крайната опаковка. С оглед на методите, които съществуват в момента, стерилизирането с пара е за предпочитане. Ако продуктът не може да бъде стерилизиран в крайната си опаковка, разтворите и течностите могат да бъдат филтрирани през стерилен филтър с размер на порите 0,22 микрона (или по-малко) или такъв със същата способност за задържане в предварително стерилизиран контейнер. Такива филтри могат да отстраняват повечето бактерии и плесени, но не всички щамове вируси или микоплазми. Допълването на процеса на филтриране с определена термична обработка трябва да бъде обмислено.
10.104. Поради съществуващите допълнителни рискове, свързани с метода на филтриране в сравнение с останалите процеси на стерилизиране, се препоръчва повторно филтриране през допълнително стерилизиран задържащ микроорганизмите филтър непосредствено преди пълненето. Крайното стерилно филтриране трябва да бъде извършено възможно най-близо до мястото на пълнене.
10.105. Възможността за отделянето на влакна от филтрите трябва да бъде сведена до минимум.
10.106. Целостта на стерилизираните филтри трябва да бъде проверена преди употреба и потвърдена непосредствено след използването им чрез съответния метод като точка на кипене, дифузен поток или тест за устойчивост към налягане. Времето, необходимо за филтриране на известен обем от неопакован разтвор, и приложената върху филтъра разлика в налягането трябва да бъде определена по време на валидирането и всяко съществено отклонение от нея по време на рутинното производство трябва да бъде отразена и проучена. Резултатите от проверките трябва да бъдат включени в партидното досие. Целостта на газовите и въздушните филтри, свързани с повишен риск за процесите, трябва да бъде потвърдена след употреба. Целостта на останалите филтри трябва да се проверява през съответни интервали от време.
10.107. Един и същ филтър не трябва да се използва по-продължително от един работен ден, освен ако тази употреба не е валидирана.
10.108. Филтърът не трябва да оказва влияние върху продукта чрез отстраняване на негови компоненти или чрез внасяне на вещества в него.
Крайна обработка на стерилни продукти
10.109. Първичните опаковки трябва да бъдат затваряни чрез валидирани по подходящ начин методи. Първични опаковки, затваряни чрез запояване, трябва да бъдат подложени на пълно изпитване за цялост (например стъклени или пластмасови ампули). Проби от други опаковки трябва да бъдат проверявани за цялост съгласно съответните процедури.
10.110. Първичните опаковки, затваряни под вакуум, трябва да бъдат изпитвани за поддържане на вакуума след съответния предварително определен период.
10.111. Напълнените първични опаковки с парентерални продукти трябва да бъдат проверявани индивидуално за външно замърсяване или други дефекти. Когато контролът се извършва визуално, това трябва да става при подходящи и проследявани условия по отношение на осветеност и фон. Операторите, извършващи контрола, трябва да преминават редовни прегледи на зрението с очила, ако носят такива, и да разполагат с чести междинни почивки. При използване на други методи на контрол те трябва да бъдат валидирани, а работата на оборудването - проверявана на определени интервали. Резултатите трябва да бъдат документирани.
Качествен контрол
10.112. Изпитването за стерилност на готовия лекарствен продукт е последният етап от поредицата контролни измервания за доказване на стерилността. Изпитванията за отделните продукти трябва да бъдат валидирани.
10.113. В случаите на параметрично освобождаване на партиди трябва да се обърне специално внимание на валидрането и наблюдението на целия производствен процес.
10.114. Пробите за изпитване за стерилност трябва да са представителни за цялата партида и да бъдат взети от местата, за които се счита, че е налице най-висок риск от замърсяване:
а) проби от продукти, които се пълнят асептично, трябва да се вземат от опаковките, напълнени в началото и края на производството на партидата, и след всяка съществена намеса в процеса;
б) проби от продукти, които се стерилизират термично в техните крайни опаковки, трябва да се вземат от местата, където температурата е най-ниска.
ХI.
Допълнителни изисквания при производство на биологични лекарствени продукти за хуманната медицина
Обхват
11.1. Методите, използвани в производството на биологични лекарствени продукти, са критичен фактор при изграждането на подходящ регулаторен контрол. Биологичните лекарствени продукти могат да се дефинират спрямо съответния метод на тяхното производство.
11.2. Обект на този раздел са биологични лекарствени продукти, произведени съгласно някой от следните методи:
а) микробиологични култури с изключение на такива, получени чрез рекомбинантна ДНК технология;
б) микробиологични и клетъчни култури, включително такива, получени от рекомбинантна ДНК и хибридни клетки;
в) екстракти от биологични тъкани;
г) пропагация на живи биологични агенти в ембриони или животни.
11.3. Не всички аспекти на този раздел се прилагат задължително за продуктите от буква "а" на предходната точка.
11.4. Биологичните лекарствени продукти включват: ваксини, серуми, антигени, хормони, цитокини, ензими и други ферментационни продукти (включително моноклонални антитела и продукти, получени от рекомбинантна ДНК).
Принципи
11.5. Производството на биологични лекарствени продукти включва някои специфични аспекти, произлизащи от природата на продуктите и процесите. Начинът, по който се произвеждат, контролират и прилагат биологичните лекарствени продукти, налага вземането на някои специални предпазни мерки. За разлика от конвенционалните лекарствени продукти при производството на които се използват лесновъзпроизводими химични и физични методи с висока степен на повторяемост на резултатите, производството на биологични лекарствени продукти, включва биологични процеси и материали, като: култивиране на клетки или екстракция от живи микроорганизми. Тези биологични процеси могат да проявяват висока изменчивост на резултатите. Освен това изходните материали, използвани при тези процеси, създават благоприятна среда за развитие на микроорганизми.
11.6. Качественият контрол на биологичните лекарствени продукти обикновено включва аналитични техники, които показват висока степен на променливост в сравнение с класическите физико-химични методи. По тези причини ин-процес контролът има изключително значение.
Персонал
11.7. Целият персонал (включително този, ангажиран с почистване, поддръжка и качествен контрол), обслужващ зони за производство на биологични лекарствени продукти, трябва да преминава допълнително обучение, съответстващо на спецификата на производството. Персоналът трябва да преминава задължително през обучение, свързано със спазване на хигиената и поддържане на познанията по микробиология.
11.8. Лицата, отговорни за производството и качествения контрол на тези продукти, трябва да имат съответната подготовка в следните дисциплини: бактериология, биология, биометрия, химия, медицина, фармация, фармакология, вирусология, имунология, ветеринарна медицина, заедно с необходимия практически опит.
11.9. Имунологичният статус на персонала трябва да се взема предвид по отношение на безопасността на продуктите. Персоналът, свързан с производството, поддръжката, извършването на опити и грижите за опитните животни (както и инспекторите), трябва да преминава през съответните ваксинации и редовни здравни прегледи. Освен потенциалния риск от експозицията на персонала на инфекциозни агенти, токсини или алергени е необходимо да се избягва контаминацията на самите продукти с тези инфекциозни агенти. По принцип посетителите трябва да се намират извън производствените зони.
11.10. Всяка промяна в имунологичния статус на персонала, която може да повлияе върху качеството на продукта, трябва да води до отстраняване на съответния служител от работното му място. Производството на БЦЖ ваксина и туберкулин трябва да се извършва от персонал, строго контролиран за имунологичния си статус, включително и с рентгенови снимки.
11.11. В течение на работния ден персоналът не трябва да преминава от зони за работа с живи микроорганизми или опитни животни в зони за производство на други лекарствени продукти. Ако такъв преход е неизбежен, следва да се изготвят детайлни процедури за смяна на предпазното облекло и ако е необходимо, вземане на душ.
Помещения и оборудване
11.12. Степента на контрол при мониторинга на средата по отношение замърсяване с частици и микроорганизми трябва да е адаптирана към конкретния продукт и конкретния етап на производство при отчитане нивото на контаминация на изходните материали и преценка на риска за готовия продукт.
11.13. Рискът от кръстосано замърсяване между биологични лекарствени продукти, особено през фазата на обработка на живи микроорганизми, може да изисква допълнителни предпазни мерки по отношение на мощностите и оборудването - използване на специално предназначени за конкретния продукт мощности и оборудване; производство на кампаниен принцип; използване на затворени системи. Природата на продукта, както и използваното оборудване определят степента на изолация, необходима за избягване на кръстосано замърсяване.
11.14. По принцип специално предназначени за конкретния продукт мощности и оборудване трябва да се използват за производство на БЦЖ ваксина, за обработка на живи микроорганизми при получаване на туберкулин.
11.15. Специално предназначени мощности и оборудване трябва да се използват при обработка на Bacillus anthracis, Clostridium tetani и Clostridium botulinum до приключване на инактивацията.
11.16. Кампаниен принцип за останалите спорообразуващи микроорганизми е допустим, ако производствените мощности и оборудване се използват само за определената група продукти при условие, че не се произвежда повече от един продукт по едно и също време.
11.17. Едновременно производство в една и съща зона при използване на затворени системи - биоферментатори, е допустимо за продукти като моноклонални антитела и продукти, получени чрез ДНК технологии.
11.18. Производствените етапи след събиране на културите може да се извършват едновременно в една и съща зона след вземане на мерки срещу кръстосано замърсяване. За убити ваксини и токсоиди такива паралелни манипулации са допустими само след инактивация или детоксификация.
11.19. Зони с положително налягане следва да се използват при производството на стерилни продукти, но в определени области (вътре в тези зони, на мястото на експозиция на патогени) се създава отрицателно налягане за избягване на разпространение на патогени. Когато налягането в зоните за асептична работа с патогени е отрицателно, тези зони или боксове трябва да са заобиколени от области с положително налягане, изисквани при производство на стерилни продукти.
11.20. Системите за филтриране на въздуха трябва да са съобразени с производствената зона по отношение на рециркулацията - не се допуска рециркулация на въздух от области, в които се извършва обработка на живи патогенни микроорганизми.
11.21. Проектирането и изграждането на производствените зони и оборудването трябва да позволяват ефективно почистване и деконтаминация (например фумигация). Методите и процедурите за почистване следва да бъдат валидирани.
11.22. Оборудването, използвано при обработка на живи микроорганизми, следва да е конструирано така, че да предпазва културите от външна контаминация по време на работа.
11.23. Тръбните системи, вентилите и вента филтрите трябва да са конструирани така, че да улесняват почистването и стерилизацията. Желателно е използване на системи за "почистване на място" и "стерилизация на място". Вентилите на ферментационните съдове трябва да могат да се стерилизират с пара. Вента филтрите трябва да са хидрофобни и валидирани по отношение продължителността на употребата им.
11.24. Херметичността (отсъствието на риск от теч) на основното оборудване трябва да е конструктивно осигурена и да се доказва с изпитване.
11.25. Отпадъчните води, които могат да съдържат патогенни микрорганизми, трябва да се деконтаминират ефективно.
11.26. Поради спецификата на продуктите и процесите някои помощни вещества или реактиви се налага да се измерват/претеглят по време на работа (например буфери). В тези случаи е допустимо малки запаси от тях да се съхраняват в производствените зони.
Вивариум и грижи за опитните животни
11.27. При производството на редица биологични продукти се използват опитни животни. За производството на полиомиелитна ваксина се използват маймуни; за противозмийски серум - коне и кози; за противобясна ваксина - зайци, мишки и хамстери; за серумен гонадотропин - коне. Освен това животни се използват и в качествения контрол на повечето серуми и ваксини, например за ваксина против коклюш - мишки; при тест за пирогенност - зайци; за БЦЖ ваксина - морски свинчета.
11.28. Общите изисквания за вивариумите, грижата за опитните животни и карантинирането им са описани в Наредба № 15 от 2006 г. за минималните изисквания за защита и хуманно отношение към опитните животни и изискванията към обектите за използването, отглеждането и/или доставката им (ДВ, бр. 17 от 2006 г.). Помещенията за животните при производството и контрола на биологични лекарствени продукти трябва да бъдат отделени от зоните за производство и контрол. Здравният статус на животните, които се използват за получаване на някои от изходните материали за производството, както и тези за качествен контрол трябва да се подлагат на постоянен мониторин г. Този мониторинг следва да се документира. Персоналът в тези зони трябва да използва специално предпазно облекло, както и специални съблекални и санитарни помещения. Изискванията към дейностите по производство и качествен контрол, за които се използват маймуни, са дефинирани в Изискванията за биологични материали № 7 на СЗО.
Документация
11.29. Спецификациите за биологични изходни материали могат да изискват допълнителна документация за произхода, източника, методите на производство и контрол. В особена степен това важи за микробиологичния контрол.
11.30. Спецификациите са рутинно изискване и за междинни и насипни лекарствени продукти.
Производство
Изходни материали
11.31. Източниците, произходът и пригодността на изходните материали трябва да са ясно дефинирани. В случаите, когато входящият контрол изисква продължително време, е допустимо включването на изходните материали в производството преди излизане на резултатите от анализа. В тези случаи освобождаването на готовия продукт зависи от тези резултати.
11.32. Когато се изисква стерилизация на изходните материали, тя следва, когато е възможно, да се извърши с топлинен метод. Ако е необходимо, се допускат други подходящи методи за инактивация на биологичните материали (например облъчване).
Основен посевен щам и клетъчни банки
11.33. В резултат на многократно генериране на субкултури могат да настъпят нежелани промени в основния щам. С цел да се избегнат такива производството на биологични лекарствени продукти (получени от микробиологични култури, клетъчни култури или чрез пропагация в ембриони и животни) трябва да се основава на система, включваща основни щамове, работни щамове и/или клетъчни банки.
11.34. Броят на поколенията, пасажите между основния щам или клетъчната банка и готовия продукт, трябва да съответства на досието за разрешаване за употреба. Повишаване интензивността на процеса не бива да нарушава тази взаимовръзка.
11.35. Основните щамове и клетъчните банки трябва да се охарактеризират и изследват за контаминация. Пригодността им се доказва практически с поддържане на постоянни показатели за качеството на готовия продукт. Основните щамове и клетъчните банки трябва да се получават, съхраняват и употребяват по начин, предотвратяващ контаминация или промяна в характеристиките.
11.36. Получаването на основни щамове и клетъчни банки трябва да се извършва в подходящо контролирана среда с цел предпазване както на биологичните материали, така и на персонала. По време на получаване на основния щам и клетъчната банка не се допуска обработка на други живи микроорганизми или инфекциозни материали (например вируси, клетъчни линии или клетъчни щамове) в същата зона от същия персонал.
11.37. Резултатите от стабилността и възпроизводимостта на щамовете и банките трябва да се протоколира. Контейнерите за съхранение трябва да са запечатани херметически, ясно етикетирани и съхранявани при подходяща температура. Описите на съхраняваните щамове и банки трябва да са точни. Температурата на съхранение трябва постоянно да се записва за фризерите и правилно да се мониторира за течния азот. Всяко отклонение от допустимите граници и предприемането на корективни мерки следва да се документира.
11.38. Само упълномощен персонал трябва да работи с биологичните материали и това трябва да се извършва под ръководство на отговорно длъжностно лице. Достъпът до съхраняваните материали трябва да се контролира. Различните основни щамове и клетъчни банки трябва да се съхраняват по начин, предотвратяващ кръстосано замърсяване и размяна на материалите. Желателно е основните щамове и клетъчните банки да се съхраняват отделно в различни зони за предотвратяване на загуба на щама.
11.39. Всички контейнери с щамове трябва да се съхраняват по идентичен начин. След като веднъж са напуснали складовото помещение, контейнерите не трябва да се връщат обратно.
Производствени принципи
11.40. Свойствата на хранителната среда за стимулиране на растежа на щама трябва да са доказани.
11.41. Добавянето на материали или култури във ферментаторите, както и вземането на проби, трябва да се извършва при строго контролирани условия за предотвратяване на контаминация. При това е необходимо да се гарантира правилното свързване на ферментаторите.
11.42. Центрофугирането и смесването на продуктите може да доведе до образуване на аерозоли. За предотвратяване преноса на живи микроорганизми тези дейности трябва да се избягват.
11.43. Ако е възможно, хранителната среда трябва да се стерилизира "на място". Където е възможно, е препоръчителна употребата на редов ("in-line") стерилизиращ филтър за рутинно добавяне на газове, хранителни среди, киселини или основи, обезпенители и други към ферментатора.
11.44. Когато е необходимо отстраняване или инактивация на вируси, е необходимо извършваните процеси да бъдат валидирани.
11.45. Когато е необходимо отстраняването или инактивацията на вируси да се извърши по време на производството, трябва да се вземат мерки за предотвратяване на повторно замърсяване на обработените продукти с необработен материал.
11.46. За извършване на хроматографски анализ се използва широк спектър от оборудване. По принцип това оборудване трябва да е специално предназначено за пречистване само на един продукт и е необходимо да се стерилизира и санира между отделните партиди. Не е желателно използването на едно и също оборудване за различни производствени етапи. Допустимите граници, продължителността на употреба, методите за саниране и стерилизиране на хроматографските колони трябва да са дефинирани.
Качествен контрол
11.47. "Ин-процес" контролът има изключително значение при осигуряване на качеството на биологичните лекарствени продукти. Контролните изпитвания, които са критични за качеството на продукта (например отстраняване на вируси), но които не могат да бъдат проведени върху готовия продукт, следва да се извършват на най-подходящия етап от производството.
11.48. Възможно е да се наложи съхраняване на музейни мостри от междинни продукти в достатъчни количества и при подходящи условия на съхранение, което да позволява възпроизвеждане на качествения контрол или потвърждаване на резултатите от него.
11.49. При някои производствени процеси (например ферментация) е необходим продължителен мониторин г. Резултатите от този мониторинг са част от партидната документация.
11.50. Когато се използва една и съща култура продължително време, специално внимание трябва да се обърне на изискванията за качествен контрол, обусловени от този тип производствен метод.
ХII.
Допълнителни изисквания при производство на радиофармацевтични продукти
Принципи
12.1. Производството и работата с радиофармацевтични продукти е потенциално опасно. Нивото на риск зависи в частност от типа на радиацията, която се излъчва, и от времето на полуразпад на радиоактивните изотопи. Специално внимание трябва да се обърне на предотвратяването на кръстосано замърсяване, на възпрепятстването на замърсяване с радионуклиди и на изхвърлянето на отпадъците. Специални грижи са необходими по отношение на малките, често произвеждани партиди от редица радиофармацевтични продукти. Поради техния кратък период на полуразпад някои радиофармацевтични продукти се освобождават, преди да са завършени някои изпитвания по линия на качествения контрол. В този случай от изключително значение е постоянната оценка на ефективността на системата за осигуряване на качеството.
12.2. Производството трябва да отговаря на изискванията на EURATOM директивите, основаващи се на стандартите за защита на здравето на обществото и работниците от отрицателното въздействие на йонизиращата радиация, съобразени със съответните национални стандарти.
Персонал
12.3. Целият персонал (включително този, ангажиран с почистването и поддръжката), работещ в зоните, където се произвеждат радиоактивни продукти, трябва да получава допълнително обучение, специфично за този клас продукти. В частност трябва да бъде подробно информиран и подходящо обучен за защита от радиация.
Помещения и оборудване
12.4. Радиоактивните продукти трябва да се съхраняват, обработват, опаковат и подлагат на контрол в специално определени и обособени за целта помещения. Оборудването, използвано за производствените операции, трябва да е предназначено единствено за радиофармацевтични продукти.
12.5. С цел контролирането на радиоактивните частици е необходимо налягането на въздуха да бъде по-ниско в помещенията, в които продуктите са открити, в сравнение с налягането в съседните зони. Необходимо е продуктът да бъде предпазен от замърсяване от околната среда.
12.6. Работната зона, в която стерилните продукти или контейнерите могат да бъдат открити (изложени на влиянието на средата), трябва да бъде в съответствие с изискванията за съответния клас чистота, описан в приложението за стерилни продукти. Това може да се постигне, като на работното място се осигури ламинарен въздушен поток, преминаващ през HEPA филтри, както и подходящи въздушни шлюзове към преддверията. Всички работни места трябва да бъдат съобразени с тези изисквания. Стерилните радиофармацевтични продукти трябва да се обработват в околна среда, отговаряща минимум на клас "D".
12.7. Въздухът, добит от местата, където се обработват радиоактивните продукти, не трябва да се рециркулира. Въздушните шлюзове трябва да са проектирани така, че да се предотврати контаминация на околната среда с радиоактивни частици и газове.
12.8. Трябва да има система за предотвратяване навлизането на въздух в чистите помещения през изходните вентилационни тръбопроводи, например, когато изходният вентилатор не работи.
Производство
12.9. Производството на различни радиоактивни продукти в едни и същи работни зони и по едно и също време трябва да се избягва с цел да се намали рискът от кръстосано замърсяване или смесване.
12.10. В случаите, когато е необходимо да се вземе решение за освобождаване или бракуване на партида или продукт, преди да са приключили всички изпитвания, голямо значение имат процесът на валидиране, "in-process" контролът и мониторингът на параметрите на процеса и заобикалящата среда.
Качествен контрол
12.11. Когато продуктите трябва да се експедират, преди всички изпитвания да са завършили, също трябва да се вземе официално писмено решение от квалифицираното лице по отношение на съответствието на партидата. В този случай трябва да има писмена процедура, която описва подробно всички данни от производството и от качествения контрол, които трябва да се вземат предвид, преди партидата да бъде експедирана. Процедурата трябва също така да описва мерките, които да се вземат от квалифицираното лице, в случай че се получи незадоволителен резултат от анализите след експедицията.
12.12. Освен всички анализи, указани в разрешението за продажба, трябва да се запазят и сравнителни проби от всяка партида.
Разпространение и изтегляне
12.13. Трябва да се води подробна документация за разпространението и дистрибуцията на продуктите и трябва да има процедури, описващи мерките, които ще се предприемат за спиране употребата на радиофармацевтични продукти, показали отклонение в качеството. Операциите по изтеглянето на партидите от пазара трябва да се извършат за много кратко време.
ХIII.
Допълнителни изисквания при производство на медицински газове
Основни принципи
13.1. Този раздел се отнася за промишленото производство на медицински газове. Този тип производство е специализиран индустриален процес, който в повечето случаи не е обект на дейност на фармацевтични компании. Този раздел не обхваща производството и работата с медицински газове в лечебните заведения за болнична помощ. Въпреки това съответни части от този раздел могат да бъдат използвани като основа за такива дейности.
13.2. Производството на медицински газове се осъществява основно в затворена система от съоръжения. В резултат на това рискът от замърсяване на продукта от околната среда е минимален. Въпреки това съществува риск от кръстосано замърсяване от други газове.
13.3. Производството на медицински газове трябва да отговаря на основните изисквания на добрата производствена практика, на фармакопейните стандарти и на посочените по-долу указания.
Персонал
13.4. "Квалифицираното лице", отговорно за освобождаване на партидите медицински газове, трябва да има задълбочени познания, свързани с производството и контрола на медицински газове.
13.5. Целият персонал, зает в производството на медицински газове, трябва да е запознат с изискванията на добрата производствена практика, отнасящи се за медицинските газове. Трябва да осъзнава най-критичните аспекти и потенциалните рискове за пациента от продукти, които са под формата на медицински газове.
Помещения и оборудване
Помещения
13.6. Трябва да бъдат обособени отделни зони за пълнене на медицински газове, които да са различни от тези, използвани за пълнене на немедицински газове. Не трябва да се допуска размяна на контейнери между двете обособени зони (използването на едни и същи контейнери в двете зони). По изключение може да бъде приет и кампаниен принцип на работа (на пълнене) в една и съща зона при положение, че е доказано, че са предприети съответните предпазни мерки и е направено необходимото валидиране.
13.7. Помещенията трябва да разполагат с достатъчно пространство за извършване на дейностите по производство, контрол и съхранение с цел да се предотврати рискът от смесване на технологичните потоци. Помещенията трябва да бъдат поддържани чисти и подредени, за да се осигуряват условия за системна работа и адекватно съхранение.
13.8. Зоните за пълнене трябва да разполагат с достатъчно площ и подходящо разпределение, за да бъдат осигурени:
а) отделни обозначени зони за различни газове;
б) ясна идентификация и разделяне на празните бутилки и бутилките на различни етапи от процеса, например "чакащи пълнене", "напълнени", "карантина", "одобрено", "брак" и др.
13.9. Методът, използван за достигане на тези различни нива на разделяне, зависи от естеството, продължителността и сложността на целия процес. Могат да бъдат използвани обозначени зони по пода, преграждения, бариери и означения или други подходящи начини.
Оборудване
13.10. Необходимо е цялото оборудване, използвано за производство и анализ на медицински газове, да бъде квалифицирано и калибрирано.
13.11. Необходимо е да се осигурят условия произвежданият газ да бъде напълнен в съответната бутилка. Не трябва да се допуска да съществува връзка между тръбопроводи, по които се транспортират различни газове, което не важи за валидирани процеси на автоматично пълнене. Тръбопроводите трябва да бъдат оборудвани с пълначни съединения, които да кореспондират само с вентила за един определен газ или определена смес от газове, като по този начин се гарантира само точно определени контейнери да бъдат свързани с това съединение. (Използването на клапанни съединения за тръбопроводите и бутилките може да е обект на международни или национални стандарти.)
13.12. Поддръжката и възстановяването не трябва да повлияват на качеството на медицинските газове.
13.13. Трябва да бъде избягвано пълненето на немедицински газове в помещения и с оборудване, предназначени за производство на медицински газове.
13.14. Изключенията са приемливи в случай, че качеството на съответния газ, използван за немедицински цели, е най-малко еквивалентно на качеството на медицинския газ и че се поддържат съответните стандарти за Добра производствена практика. С цел да се предотврати замърсяването на медицинския газ трябва да бъде разработен и валидиран метод за предотвратяване връщането на немедицинския газ в линията, снабдяваща зоната за пълнене.
13.15. Резервоарите за съхранение и доставка трябва бъдат предназначени за един газ и да са с необходимото качество за този газ (да имат подходящи технически характеристики).
13.16. Все пак втечнен медицински газ може да бъде съхраняван или транспортиран в резервоарите, използвани за същия немедицински газ, в случай че е доказано че качеството на последния е най-малко еквивалентно на качеството на медицинския газ.
Документация
13.17. Данните, включени в партидната документация на всяка партида напълнени бутилки, трябва да осигуряват проследяването на всички важни показатели, свързани със съответните операции на пълнене. Трябва да бъде включена информация по отношение на следното:
а) наименование на продукта;
б) дата и час на операциите по пълненето;
в) справка за използваната пълначна станция (оборудване);
г) използваното оборудване;
д) наименование и препратка към спецификацията на съответния газ или на всеки газ от сместа;
е) извършените операции преди пълненето;
ж) количеството и размера на бутилките преди и след пълненето;
з) името на служителя, извършил операциите по пълненето;
и) инициалите на операторите за всеки важен етап (почистване на линията, получаване на бутилките, изпразване на бутилките и др.);
й) ключовите параметри, необходими за коректно напълване при стандартни условия;
к) резултати от тестовете на "Качествен контрол"; в случай че съответното оборудване е било калибрирано преди провеждането на теста, трябва да бъде включена информация за съответната спецификация на газа, както и резултатите от калибрирането;
л) резултатите от съответните проверки, проведени за удостоверяване на напълването;
м) мостра от етикета с нанесен партиден
номер;
н) детайли за установени нарушения при производството и отклонения в качеството на продукта, както и подписано обяснение за всяко отклонение от инструкцията за пълнене;
о) трябва да бъдат вписани съгласието, датата и подписът на контрольора, отговорен за съответните операции по пълнене.
Производство
13.18. Всички критични етапи от различните производствени процеси трябва да бъдат обект на валидиране.
Производство на газове "in bulk"
13.19. Газовете "in bulk", предназначени за медицински цели, могат да бъдат получени чрез химичен синтез или добити от природни източници с последващ етап на пречистване, в случай че е необходимо (като например с помощта на инсталация за сепариране на въздуха). Тези газове могат да бъдат разглеждани като активни вещества (API) или като фармацевтичен продукт ("in bulk"), както е определено от компетентната национална институция.
13.20. Трябва да има документация, която да специфицира чистотата, други компоненти и евентуални онечиствания, които е възможно да присъстват в източника на съответния газ, както и на етапа на пречистване. Трябва да има схема на потоците за всеки различен процес.
13.21. Всеки етап на сепариране и пречистване трябва да бъде планиран така, че да функционира максимално ефективно. Например онечиствания, които могат да навредят сериозно на етапа на пречистване, трябва да бъдат отстранени, преди да се достигне до този етап.
13.22. Етапите на сепарация и пречистване трябва да бъдат валидирани по отношение на ефективност и мониторирани в съответствие с резултатите от валидирането. При необходимост "in-process" контролът трябва да включва постоянен анализ с цел мониториране на процеса. Поддръжката и подмяната на консумативи на оборудването, например пречистващи филтри, трябва да бъдат базирани на резултати от мониторинг и валидиране.
13.23. Когато е необходимо, допустимите стойности на температурата на процеса трябва да бъдат документирани и "in-process" контролът трябва да включва измерване на температурата.
13.24. Компютърните системи, използвани за контрол или мониторинг на процеса, трябва да бъдат валидирани.
13.25. При непрекъснати процеси големината на партидата трябва да бъде дефинирана, документирана и съобразена с анализа на газа "in bulk".
13.26. Производството на газ трябва непрекъснато да бъде мониторирано по отношение на качество и онечиствания.
13.27. Трябва да се извършва мониторинг на микробиологичното качество на водата, използвана за охлаждане по време на процеса на компресиране на въздуха, в случай че тя има контакт с медицинския газ.
13.28. Всички операции, свързани с преноса на втечнени газове от момента на първоначалното съхранение, включително и контролът (изпитванията) преди пренасянето, трябва да бъдат в съответствие с писмени процедури, изготвени по начин, който да предотвратява всякакво замърсяване. Транспортните линии трябва да бъдат снабдени с еднопосочни вентили или други подходящи приспособления. Специално внимание трябва да се обърне на методите за почистване на меките връзки и на свързващите маркучи и свръзки.
13.29. Доставените количества газ могат да бъдат добавени в резервоарите, в които се съхранява същият газ от предишни доставки. Резултатите от анализа на пробата трябва да показват, че качеството на доставения газ е задоволително. Такава проба може да бъде взета от:
а) доставения газ преди добавянето му в резервоара;
б) резервоара за съхранение след добавяне и смесване.
13.30. Газовете "in bulk", предназначени за медицински цели, трябва да бъдат дефинирани като партида, подложена на изпитвания съгласно съответната фармакопейна монография и освободена за пълнене.
Пълнене и етикетиране
13.31. При пълненето на медицински газове партидата трябва да бъде определена.
13.32. Контейнерите за медицински газове трябва да отговарят на съответните технически спецификации. Изводите на вентилите трябва да бъдат снабдени с пломби за защита от отваряне след пълненето. За предпочитане е бутилките да имат минимум спирателни кранове, за да се осигури адекватна защита срещу замърсяване.
13.33. За пълненето на всеки газ или смес от газове следва да има специално предназначен за това тръбопровод и бутилки. Трябва да бъде разработена система, осигуряваща проследяемостта на бутилките и вентилите.
13.34. Почистването и продухването на пълначното оборудване и тръбопроводите трябва да се извършват в съответствие с писмени процедури. Това е особено важно след извършване на дейности по поддръжката или пробив в целостта на системата. Проверките за отсъствие на замърсители трябва да бъдат извършвани преди линията да бъде разрешена за използване. Извършваните дейности трябва да бъдат документирани.
13.35. Бутилките трябва да бъдат обект на вътрешна визуална проверка, когато:
а) са нови;
б) е необходимо провеждането на каквито и да е тестове за хидростатично налягане или еквивалентни тестове.
13.36. След монтиране на вентила той трябва да остане в затворено положение, за да се предотврати проникване на замърсяване в бутилката.
13.37. Проверките, които е необходимо да бъдат проведени преди пълнене, трябва да включват:
а) проверка, която да установи остатъчното налягане (>3 до 5 бара), за да е сигурно, че бутилката не е празна;
б) удостоверяване, че всички етикети на партидата и други етикети, които са били повредени, са били отстранени;
в) външен визуален оглед на всеки вентил и контейнер за наличие на вдлъбнатини, обгаряне, механични частици или други повреди и замърсявания с масло или грес;
г) проверка на всяка свръзка на вентилите на бутилка или криогенен съд, за да се установи дали е подходящият тип за съответния медицински газ;
д) проверка на "датата на изпитване" с цел да се установи дали е бил проведен тест за хидростатичното налягане или друг еквивалентен тест и дали той все още е валиден съгласно изискванията в национални или международни указания;
е) проверка с цел установяване, че всеки контейнер има цветен код в съответствие със съответните стандарти.
13.38. Бутилки без остатъчно налягане трябва да бъдат отделени и подложени на допълнителни измервания, които следва да докажат, че бутилките не са замърсени с вода или други замърсители. Това може да включва почистване по валидирани методи или визуална проверка.
13.39. Бутилките, върнати за повторно напълване, трябва да бъдат подготвяни с особено внимание с цел да се сведе до минимум рискът от замърсяване. При пълнене на сгъстени газове при налягане 200 бара е определен максимум за регистрирани теоретични онечиствания от 500 ppm об./об. (еквивалентно и за пълнене при друго налягане).
13.40. Бутилките могат да бъдат подготвени, както следва:
а) всички остатъчни газове трябва да бъдат отстранени чрез изпразване на бутилката (най-малко до остатъчно абсолютно налягане 150 милибара) или
б) чрез намаляване на налягането на всеки контейнер до атмосферно налягане с последващо прочистване посредством валидирани методи (частично херметизиране до най-малко 7 бара и след това намаляване на налягането до атмосферно налягане).
13.41. За бутилки, снабдени с вентили за остатъчно (положително) налягане, едно изпразване под вакуум до 150 милибара е достатъчно, в случай че налягането е положително. Като алтернативен вариант трябва да бъде направен пълен анализ на остатъчния газ за всяка отделна бутилка.
13.42. Трябва да бъдат провеждани подходящи изпитвания, за да се гарантира, че бутилките са напълнени. Ако външната страна на бутилката е топла при леко докосване на повърхността по време на пълнене, това може да бъде показател, че бутилката се пълни правилно.
13.43. На всяка бутилка трябва да бъде поставен етикет и цветен код. Партидният номер и/или датата на пълнене и датата на изтичане срока на годност могат да бъдат обозначени на отделен етикет.
Качествен контрол
13.44. Водата, използвана за провеждане на теста за хидростатичното налягане, трябва да бъде поне с качеството на питейна вода и рутинно да се проследява за микробиологично замърсяване.
13.45. Всеки медицински газ трябва да бъде изпитван и освобождаван в съответствие с неговата спецификация. Необходимо е всеки медицински газ да бъде изпитван и по съответните фармакопейни изисквания на определен интервал от време, за да се удостовери текущото съответствие.
13.46. Доставяното количество газ "in bulk" трябва да бъде освободено за пълнене.
13.47. Когато еднокомпонентен медицински газ се пълни едновременно в няколко бутилки посредством няколко тръбопровода, поне една бутилка с продукт от всеки пълначен тръбопровод трябва да бъде подлагана на изпитване за идентичност, количествено съдържание и при необходимост - за съдържание на вода всеки път, когато е извършвана смяна на бутилките на съответния тръбопровод.
13.48. Когато еднокомпонентен медицински газ се пълни само в една бутилка с индивидуални пълначни операции, поне една бутилка от всеки непрекъснат цикъл на пълнене трябва да бъде подлагана на изпитване за идентичност и определяне на количествено съдържание. Пример за непрекъснат цикъл на пълнене е продукцията от една смяна при използването на един и същ персонал, оборудване и партида газ "in bulk".
13.49. Когато медицинският газ се произвежда при смесването на два или повече различни газа от един и същ тръбопровод, поне една бутилка от всеки различен цикъл на пълнене трябва да бъде подлагана на изпитване за идентичност, за количествено съдържание и при необходимост за съдържанието на вода на всеки отделен газ от сместа и за идентичност на преобладаващия газ в сместа.

history Когато бутилките са пълнени индивидуално, всяка бутилка трябва да бъде проверена за идентичност и количествено съдържание на всеки отделен газ от сместа и поне една бутилка от всеки непрекъснат пълначен цикъл трябва да бъде подложена на изпитване за идентичност на преобладаващия газ в сместа.
13.50. Когато газовете се смесват в тръбопровода преди пълненето (например азотен оксид/ кислородна смес), е необходимо напълваната смес непрекъснато да бъде анализирана.
13.51. Когато бутилката се пълни с повече от един газ, пълненето трябва да се извършва по начин, който да гарантира, че газовете са коректно смесени във всяка бутилка и напълно хомогенизирани.
13.52. Всяка напълнена бутилка трябва да бъде тествана за течове посредством подходящ метод, преди да се постави пломбата. След като са взети проби и са анализирани, трябва да бъде завършен и тестът за теч.
13.53. В случаите, когато криогенен газ се пълни в криогенен съд за доставка до потребителя, всеки отделен съд трябва да бъде подложен на изпитване за идентичност и количествено съдържание.
13.54. В случаите, когато криогенните съдове остават при клиента и медицинският газ се пълни повторно на място от предназначени за това цистерни, не е необходимо да се вземат проби за анализ след пълненето, ако фирмата доставчик осигурява сертификат за анализ на мостра, взета от цистерната. Криогенните съдове, ангажирани от клиента, трябва периодично да бъдат анализирани за съответствие на съдържанието с фармакопейните изисквания.
13.55. Съхраняването на музейни мостри не е задължително, освен ако не е посочено изрично в стандартна процедура или спецификация.
Съхранение и освобождаване
13.56. Напълнените бутилки трябва да бъдат съхранявани под карантина, докато не бъдат освободени от квалифицираното лице.
13.57. Газовите бутилки трябва да бъдат съхранявани на закрито място и да не бъдат подлагани на екстремни температурни условия. Зоните за съхранение трябва да бъдат поддържани чисти, сухи и добре вентилирани без наличие на леснозапалими материали, за да се осигури до момента на употребата бутилките да останат чисти.
13.58. Условията на съхранение трябва да позволяват разделянето на различните газове, на пълни/празни бутилки, както и да позволява движението на складовите наличности съгласно принципа "първи влязъл - първи излязъл".
13.59. Газовите бутилки трябва да бъдат защитени от неблагоприятни атмосферни условия по време на транспортирането им. Трябва да се спазват специални условия за съхранение и транспортиране на газови смеси, при които настъпва сепариране на газовете при замръзване.
Определения
13.60. Инсталация за сепариране на въздуха - инсталацията за сепариране на въздуха взема атмосферен въздух и посредством пречистване, компресиране, охлаждане, втечняване и дестилация разделя газовете от въздуха на кислород, азот и аргон.
13.61. Зона - част от помещенията, която е специфична за производството на медицински газове.
13.62. Намаляване на налягането - намаляване на налягането до атмосферното налягане.
13.63. Газ "in bulk" - всеки газ, предназначен за медицински цели, който е преминал през всички производствени етапи без крайната опаковка.
13.64. Компресиран газ - газ, който, когато е затворен под налягане, е изцяло газообразен при температура -50 °С (ISO 10286).
13.65. Контейнер - контейнер е криогенен съд, резервоар, цистерна, бутилка или друг тип опаковка, която е в директен контакт с медицинския газ.
13.66. Криогенен газ - газ, който се втечнява при 1,013 бара при температура, по-ниска от -150 °С.
13.67. Криогенен съд - неподвижен или подвижен термично изолиран контейнер, предназначен за съхранение на втечнен или криогенен газ. Газът е в газообразна или течна форма.
13.68. Бутилка - транспортируем контейнер под налягане с вместимост за вода не повече от 150l. Когато в този документ се използва думата бутилка, това включва и определен брой бутилки, които са скрепени заедно и свързани помежду си с тръбопровод, транспортирани и използвани като единица.
13.69. Комплект бутилки - сбор от определен брой бутилки, които са скрепени заедно и свързани помежду си с тръбопровод, транспортирани и използвани като единица.
13.70. Изпразване - действия по отстраняване на остатъчния газ от контейнера посредством вакуум.
13.71. Газ - субстанция или смес от субстанции, които са напълно газообразни при 1,013 бара (101,325 Ра) и +15 °С или имат парно налягане, по-високо от 3 бара (300 kPa) при +50 °С (ISO 10286).
13.72. Тест за хидростатично налягане - тест, провеждан от гледна точка на безопасността в зависимост от националните или международните изисквания с цел да се гарантира, че бутилките или резервоарите могат да издържат високо налягане.
13.73. Втечнен газ - газ, който, затворен под налягане, е практически течен при -50 °С.
13.74. Тръбопровод - оборудване от апарати, конструирано да пълни или изпразва един или повече контейнера за газ едновременно.
13.75. Максимално количество теоретични остатъчни онечиствания - газообразни онечиствания от евентуално остатъчно замърсяване в резултат от предварителната обработка на бутилките преди пълненето. Изчисляването на максималното количество теоретично онечистване е приложимо само за компресирани газове и предполага, че тези газове се държат като идеални газове.
13.76. Медицински газ - всеки газ или смес от газове, предназначени за прилагане на пациенти с цел терапия, диагностика или профилактика, като се използва тяхното фармакологично действие, и класифицирани като медицински продукт.
13.77. Вентил за поддържане на минимално налягане - вентил, оборудван със система, която поддържа определено налягане (около 3 до 5 бара над атмосферното налягане) с цел да се предотврати замърсяване по време на употреба.
13.78. Еднопосочен вентил - вентил, който допуска движение на флуида само в едната посока.
13.79. Прочистване - изпразване и почистване на бутилка посредством:
а) намаляване на налягането до атмосферно налягане и изпразване, или
б) намаляване на налягането до атмосферно налягане, частично херметизиране с въпросния газ и след това отново намаляване на налягането до атмосферно налягане.
13.80. Резервоар - статичен контейнер за съхранение на втечнен или криогенен газ.
13.81. Цистерна - контейнер, инсталиран на превозно средство за транспорт на втечнен или криогенен газ.
13.82. Вентил - средство за отваряне и затваряне на контейнери.
ХIV.
Допълнителни изисквания при производство на растителни лекарствени продукти
Принцип
14.1. Поради често комплексната им и променлива природа, големия брой активни съставки и ниско количествено съдържание на активните съставки контролът на изходните материали, съхранението и обработката са от особена важност при производството на растителните лекарствени продукти.
Помещения
Зони за съхранение
14.2. Изходните растителни дроги трябва да се съхраняват в отделни помещения. Тези помещения трябва да са добре вентилирани и оборудвани по начин, предотвратяващ навлизането на насекоми и гризачи. Специални ефективни мерки трябва да се вземат за предотвратяване на развитието на насекоми и микроорганизми, попаднали заедно с растителните дроги, както и да не се допуска кръстосано замърсяване. Контейнерите трябва да са подредени така, че да позволяват добра вентилация.
14.3. Специално внимание трябва да се отдели на почистването и поддръжката на помещенията, когато се генерира прах.
14.4. Съхранението на растителни дроги, екстракти, тинктури и други препарати може да изисква специални условия, като: относителна влажност, температура или защита от светлина. Тези условия трябва да са подсигурени и да се мониторират.
Производствени зони
14.5. Специални изисквания трябва да се съблюдават при вземането на проби, претеглянето, смесването и обработката на изходните растителни дроги, когато се генерира прах, с цел да се улесни почистването и да се избегне кръстосано замърсяване.
Документация
Спецификации за изходни материали
14.6. Освен информацията по точка 4.15 спецификациите за изходните растителни дроги за медицински цели трябва да включват:
а) ботаническо наименование;
б) данни за произхода на растението (страна или регион и ако е приложимо, информация за култивирането, време и начини за събиране, възможни пестициди и др.);
в) дали се използва цялото растение или част от растението;
г) информация за начина на сушене, когато се използва изсушена част от растението;
д) описание на растението и неговите макро- и микроскопски характеристики;
е) подходящи идентификационни тестове, включително такива за известни активни вещества или маркери; необходимо е да се изготвят сравнителни образци за идентификационни цели;
ж) съдържанието на активни вещества с доказана терапевтична активност или маркери;
з) методите за определяне съдържанието на пестициди и допустимите граници;
и) тестове за определяне на замърсяване с гъбички или микроорганизми, включително афлатоксини и паразити, и допустимите граници;
й) тестове за токсични метали и възможни замърсители и примеси;
к) тестове за чужди примеси.
14.7. Всяка манипулация, предназначена да редуцира замърсяване с микроорганизми (бактерии, гъбички и др.), трябва да се документира. Необходимо е да се изготвят спецификации за такива процедури, като те трябва да включват подробности за процеса, контролните изпитвания и допустимите граници за подобни замърсявания.
Инструкции за обработка
14.8. Инструкциите за обработка трябва да описват различните операции, на които е подложена изходната растителна дрога, като сушене, смилане и пресяване, както и време на сушене, температура на сушене, методи за контрол на размера на отделните растителни части и методи за контрол на големината на частиците. Инструкциите също така трябва включват описание на фино пресяване или други методи за отстраняване на чужди примеси.
14.9. За производството на лекарствени продукти от зеленчукови растения инструкциите трябва да включват описание за основата или разтворителя, които се използват, както и времето и температурата на екстракция, етапите на концентриране и описание на използваните методи.
Вземане на проби
14.10. Като се има предвид фактът, че изходните части от растението са сбор от отделни растения и представляват хетерогенна маса, вземането на проби трябва да се осъществява с изключителна прецизност от висококвалифициран персонал. Всяка партида трябва да бъде идентифицирана и придружена от собствена документация.
Качествен контрол
14.11. Персоналът по качествен контрол трябва да има достатъчно опит за работа с растителни лекарствени продукти, за да е в състояние да провежда идентификационни тестове и да разпознава фалшификати, наличие на микроорганизми, разнородност на изходната дрога и др.
ХV.
Вземане на проби от изходни и опаковъчни материали
Принципи
15.1. Вземането на проби е важен процес, при който се взема само малка част от партидата. Заключението относно качеството на цялата партида не може да се основава на изпитвания, проведени с проба, която не е представителна за партидата. Правилното вземане на проби е съществена част от системата за осигуряване на качеството.
15.2. Раздел VI от приложението разглежда вземането на проби и тяхното изпитване. Текстовете по-долу дават допълнителни насоки за вземането на проби от изходни суровини и опаковъчни материали.
Персонал
15.3. Персоналът, който взема пробите, трябва да подлежи на първоначално и последващо специфично обучение, свързано с правилното вземане на проби. Обучението трябва да включва:
а) план за вземане на проби;
б) утвърдени писмени процедури за вземане на проби;
в) техниката и оборудването за вземане на проби;
г) риск от кръстосано замърсяване;
д) предпазните мерки, които трябва да бъдат взети, по отношение на нестабилни и/или стерилни субстанции;
е) значението на външния вид на материалите, контейнерите и етикетите;
ж) необходимостта от документиране на каквито и да било неочаквани или необичайни обстоятелства.
Изходни суровини
15.4. Идентичността на дадена партида изходна суровина може да бъде гарантирана само като се вземат отделни проби от всеки контейнер и всяка от тях се подложи на тест за идентичност. Допустимо е да бъдат взети проби само от част от контейнерите от дадена партида, ако е утвърдена валидирана процедура за гарантиране коректността на етикетиране на контейнерите.
15.5. При валидирането трябва да бъдат взети предвид най-малко следните аспекти:
а) естеството и статутът на производителя и на доставчика и тяхното схващане по отношение на изискванията за ДПП във фармацевтичното производство;
б) системата за осигуряване на качеството на производителя на изходния материал;
в) условията, при които е произведен и контролиран изходният материал;
г) природата на изходния материал, както и на лекарствения продукт, за производството на който ще бъде използван.
15.6. При такава система е възможно съгласно валидирана процедура не всеки контейнер от дадена партида да бъде подлаган на тест за идентичност при условие, че:
а) изходните суровини са произведени от един и същ производител или завод;
б) изходните материали се доставят директно от производителя или в контейнери, пломбирани от него; в този случай трябва да са налични данни относно надеждността на системата за осигуряване на качеството на производителя, както и резултати от проведени инспекции за оценка на тази система от страна на купувача (производителя на лекарствения продукт) или от акредитираната за това институция.
15.7. Не е удачно валидиране на подобна процедура за:
а) изходни материали, доставяни от посредници, при условие че производителят е неизвестен или не е инспектиран;
б) изходни материали, предвидени за влагане в парентерални лекарствени продукти.
15.8. Качеството на партида изходни материали може да бъде оценено, като се вземе и анализира представителна проба. За целта могат да бъдат използвани и пробите, взети за теста за идентичност. Представителна проба трябва да бъде изготвена от определен брой проби, установен статистически и посочен в плана за вземане на проби. Броят на отделните проби, които могат да бъдат смесени, за да се получи представителната проба, също трябва да бъде точно определен, като се вземе предвид и природата на материала, данните за доставчика и хомогенността на съставната проба.
Опаковъчни материали
15.9. При изготвяне на плана за вземане на проби от опаковъчни материали трябва да бъде взето предвид най-малко следното: полученото количество, исканото качество, видът на материала (например първичен и/или вторичен опаковъчен материал), производствените методи, както и какво е известно за системата за осигуряване на качеството на производителя на опаковъчните материали като резултат от извършени инспекции на място. Броят на вземаните проби трябва да бъде статистически установен и посочен в плана за вземане на проби.
XVI.
Допълнителни изисквания при производство на течности, кремове и унгвенти
Основен принцип
16.1. Течностите, кремовете и унгвентите могат да бъдат особено податливи към микробиологично и други видове замърсяване по време на производството. По тази причина трябва да бъдат предприети специални мерки за избягване на каквото и да било замърсяване.
Помещения и оборудване
16.2. Препоръчително е използването на затворени системи за производство и прехвърляне с цел предпазване на продукта от контаминация. Зоните за производство, в които продуктите или отворените чисти контейнери са изложени на въздействието на околната среда, трябва да бъдат снабдени с ефективна вентилация с филтриран въздух.
16.3. Резервоарите, контейнерите, тръбопроводите и помпите трябва да бъдат конструирани и инсталирани по начин, който да позволява лесно почистване и при необходимост дезинфекция. Дизайнът на оборудването трябва да включва възможно най-малко мъртви зони или места, където могат да се задържат остатъци, които да станат причина за развитие на микроорганизми.
16.4. При възможност трябва да бъде избягвано използването на стъклена апаратура. Най-често предпочитаният материал за изработка на частите на оборудването, влизащи в пряк контакт с продукта, е висококачествена неръждаема стомана.
Производство
16.5. Химичното и микробиологичното качество на водата, използвана в производството, трябва да бъде точно определено и мониторирано. Трябва да бъдат предприети мерки за поддръжка на системата за вода, които да свеждат до минимум риска от развитие на микроорганизми. След всяка химическа дезинфекция на системата за вода трябва да бъде следвана валидирана процедура за промиване, която да гарантира ефективното отстраняване на дезинфекционното средство.
16.6. Качеството на материали, доставени в контейнери в насипно състояние, трябва да бъде изпитвано, преди да бъдат прехвърлени в резервоарите за съхранение на насипен материал.
16.7. При пренос на насипните материали посредством тръбопроводи трябва да бъдат предприети мерки да се гарантира, че материалите се транспортират по предназначение.
16.8. Материали, отделящи власинки или други замърсители, като картон и дървени палети, не трябва да постъпват в помещенията, в които продукти или чисти контейнери са изложени на влиянието на околната среда.
16.9. Трябва да бъдат предприети мерки за поддържане хомогенността на смесите, суспензиите и други по време на пълненето. Процесите на смесване и пълнене трябва да бъдат валидирани. Специално внимание по отношение на поддържането на хомогенност трябва да бъде обърнато в началото на процеса на пълнене, след спиране, както и в крайния етап.
16.10. Когато крайният продукт не се опакова веднага, максималният период на съхранение, както и условията на съхранение трябва да бъдат точно определени и спазвани.
XVII.
Допълнителни изисквания при производство на дозирани аерозолни лекарствени продукти под налягане за инхалаторно приложение
Основен принцип
17.1. Производството на аерозолни лекарствени форми под налягане с дозиращо устройство изисква специално внимание заради спецификата на този тип продукти. То трябва да се извършва при условия, свеждащи до минимум риска от микробно замърсяване, както и от механични онечиствания. Особено важно е осигуряването на качеството на съставните части на дозиращото устройство, а в случаите на суспензии за инхалиране - на еднородност на масата.
Обща информация
17.2. Съществуват два принципни метода за производство и пълнене, както следва:
а) двустепенен процес (пълнене под налягане); активното вещество се суспендира в пропелант с висока точка на кипене, дозата се въвежда в контейнера, вентилът се обкатва и пропелантът с по-ниска точка на кипене се инжектира през вентила за получаване на крайния продукт; суспензията на активното вещество в пропеланта се поддържа охладена, за да се предотвратят загубите вследствие на изпаряване;
б) едностепенен процес (студено пълнене); активното вещество се суспендира в смес от пропеланти, като това става или под налягане, или при ниска температура, или и при двете условия; след това суспензията се пълни директно в контейнера наведнъж.
Помещения и оборудване
17.3. Производството и пълненето трябва да се извършват по възможност в затворена система.
17.4. Ако се наложи продуктите или чистите компоненти да са изложени на въздействието на околната среда, тя трябва да е снабдена с филтриран въздух, осигуряващ чистота най-малко клас D, като постъпването в чистите помещения трябва да се извършва през въздушни шлюзове.
Производство и качествен контрол
17.5. Дозиращите вентили за аерозолите са най-сложното устройство, използвано във фармацевтичното производство. Техните спецификации, вземане на мостри и тестване трябва да са съобразени с комплексния им характер. Оценката на системата за осигуряване на качеството на производителя на вентили е от съществено значение.
17.6. Всички флуиди (включително течни и газообразни пропеланти) трябва да се филтрират за отстраняване на механични частици, по-големи от 0,2 микрометра. Непосредствено преди пълненето по възможност е желателно да се извърши допълнително филтриране.
17.7. Контейнерите и вентилите трябва да се почистват съгласно одобрена процедура за гарантиране отсъствието на замърсители, чийто източник е самото производство (например лубриканти), или за гарантиране на микробна чистота. След почистване вентилите трябва да се съхраняват в чисти, затворени съдове и да се вземат всички мерки за избягване на замърсяване при последваща работа (например при вземане на проби). Напълването на контейнерите до обозначената линия трябва да се извършва в чисто състояние или е необходимо те да бъдат почистени непосредствено преди пълнене.
17.8. Необходимо е да се осигури еднородност на суспензиите в точката на пълнене по време на целия процес на пълнене.
17.9. Когато се използва двустепенният процес на пълнене, е необходимо да се осигури точно тегло на компонентите и на двата етапа с цел постигане на желания състав. За целта е желателно да се извърши 100 % проверка на теглото на всеки етап от пълненето.
17.10. Контролът, извършван непосредствено след края на процеса на пълнене, трябва да гарантира отсъствието на теч. Всички тестове за теч трябва да се извършват по начин, изключващ микробно замърсяване или остатъчна влага.
XVIII.

history Компютризирани системи, използвани при производството на лекарствени продукти
Основни принципи
18.1. Въвеждането на компютризирани системи във фармацевтичното производство, включително съхранението, дистрибуцията и качественият контрол, не променя необходимостта да се съблюдават съответните принципи, посочени на други места в приложението. Когато компютризирана система се въвежда за да замени ръчна операция, това не бива да води до понижаване на качеството на продукта или влошаване на осигуряването на качеството. Трябва да се има предвид рискът от понижаване на качеството на продукта в резултат от промяната на системата и намаляване броя на заетия персонал.
Персонал
18.2. От особено значение е максимално доброто сътрудничество между ключовия персонал и работещите с компютризираните системи. Лицата, заемащи отговорни длъжности, трябва да имат съответната квалификация за ръководене и употреба на компютърните системи в рамките на техните задължения и отговорности.

history Това трябва да включва осигуряване на съответни експерти за консултации по отношение на проектирането, валидирането, инсталирането и работата на компютризираните системи.
Валидиране
18.3. Обхватът на валидирането зависи от редица фактори, включващи предназначението на съответната компютризирана система, както и дали валидирането трябва да бъде проспективно или ретроспективно и дали се внедряват нови компоненти чрез нея. Валидирането се счита като част от целия жизнен цикъл на компютризираната система. Този цикъл включва планиране, спецификация, програмиране, тестване, пускане в действие, документиране, опериране, мониториране и модифициране.
Система
18.4. От особено значение е апаратурата да бъде монтирана при подходящи условия, така че да няма влияние на външни фактори.
18.5. Необходимо е да се изготвя и да се актуализира писмено детайлно описание на системата (включително диаграми). Това описание включва принципите, целите, мерките за сигурност и обхвата на системата, както и основните начини, по които се използва компютърът и взаимодействието му с други системи и процедури.
18.6. Софтуерът е критична съставна част на компютризираната система. Персоналът, който ще го използва, трябва да предприеме всички необходими мерки, за да гарантира, че е изготвен в съответствие със системата за осигуряване на качеството.
18.7. Системата трябва да включва, където е подходящо, вградени механизми за проверка с цел правилно въвеждане и обработка на данните.
18.8. Преди компютризираната система да се пусне в експлоатация, е необходимо тя да бъде тествана и да се потвърди, че е в състояние да даде желаните резултати. Ако компютризираната система заменя предшестваща я ръчна система, необходимо е двете да функционират паралелно известно време като част от тестването и валидирането.
18.9. Когато се въвеждат или променят данни, това се извършва само от упълномощени за това лица. За да се избегне достъп на неупълномощени лица до системата, е необходимо да се използват пароли, карти за достъп, персонални кодове и ограничен достъп до компютърните терминали. Необходимо е да има одобрена процедура за издаване, отказ или промяна в разрешението за достъп и промяна на данни, включително смяната на персонални пароли. От значение е въвеждането на системи, позволяващи записването на опитите за достъп на неупълномощени лица.
18.10. Когато данни от решаващо значение са въведени ръчно (например теглото и партидният номер на съставка по време на претеглянето), е необходимо да се извърши допълнителна проверка на точността на въведената информация. Това може да стане или чрез втори оператор, или чрез валидиран компютърен метод.
18.11. Системата трябва да регистрира идентичността на операторите, въвеждащи или потвърждаващи данни. Право за промяна на въведена информация трябва да се дава на ограничен брой определени за това лица. Всяка промяна на въведени данни от решаващо значение трябва да се извършва от упълномощено лице, а причината за промяната да се регистрира. От значение е въвеждането на системи, позволяващи проследяване на всеки осъществен достъп до системата и на всяка извършена промяна.
18.12. Промените в система или в компютърна програма трябва да се извършват само в съответствие с утвърдена процедура, включваща валидиране, проверка, одобряване и внедряване на промяната. Такава промяна трябва да се извърши само с одобрението на лицето, отговорно за съответната част от системата, а промяната трябва да бъде регистрирана. Всяка значима промяна трябва да бъде валидирана.
18.13. За целите на проверка на качеството трябва да е възможно получаването на четливи разпечатки от съхранената по електронен път информация.
18.14. Данните трябва да бъдат защитени посредством физически или електронни методи от умишлено или случайно повреждане в съответствие с точка 4.13 от приложението. Съхраняваната информация трябва да бъде проверявана за достъпност, трайност и точност. Ако се налагат промени в компютърното оборудване или програмите, посочените проверки трябва да се изпълняват с честота, зависеща от вида на електронния носител, върху който се съхранява информацията.
18.15. Данните трябва да бъдат защитени и чрез архивиране на определен интервал от време. Архивираните данни трябва да се съхраняват, колкото е необходимо, на отделно и сигурно място.
18.16. При повреда на системата следва да има разработени процедури за действие. Времето за включване на алтернативна система зависи от спешността и неотложността в използването на съответната система (например информацията при блокиране и изтегляне на лекарствени продукти от мрежата трябва да е достъпна максимално бързо).
18.17. Процедурите за действие при повреда на системата трябва да са утвърдени и валидирани. Всички случаи на повреди и съответните действия за отстраняване трябва да се протоколират.
18.18. Необходимо е да се утвърди процедура за записване и анализиране на грешките, както и за предприемането на корективни мерки.
18.19. Ако се използват външни организации за осигуряване на компютърни услуги, необходимо е да се сключи официално споразумение, включващо точно и ясно описание на отговорностите на тази организация.
18.20. Когато освобождаването на партидите за продажба или доставка се осъществява с помощта на компютризирана система, тя трябва да позволява само квалифицираното лице да освобождава партидите, като ясно го идентифицира и регистрира.
XIХ. Употреба на йонизиращо лъчение при производството на лекарствени продукти
Общи принципи
19.1. Йонизиращо лъчение може да се използва при производствените процеси за различни цели, включително за намаляване на биологичните замърсявания и за стерилизация на изходни вещества, опаковъчни материали или продукти, както и за обработка на кръвни продукти.
19.2. Съществуват два основни метода за обработка на лекарствени продукти с йонизиращи лъчи: с гама-лъчи от радиоактивен източник и с бета-частици (високоенергийна електронна емисия) от ускорител.
19.3. При облъчване с гама-лъчи съществуват два подхода:
а) групов метод: продуктът се поставя в контейнери на фиксирани места около източника на лъчение; по време на облъчването контейнерите не могат да се зареждат или изваждат;
б) продължителен метод: автоматична система транспортира продукта до камерата за облъчване, придвижва го по определена траектория с подходяща скорост около източника на лъчение и го транспортира обратно извън камерата.
19.4. При облъчване с бета-частици: продуктът се придвижва по определена траектория покрай постоянен или пулсиращ поток от високоенергийни електрони, като потокът се мести и обхваща цялата траектория на движение на лекарствения продукт.
Отговорности
19.5. Обработката с йонизиращо лъчение може да се извърши както от производителя на лекарствени продукти, така и по възлагателен договор. Във всички случаи както производителят, така и подизпълнителят трябва да имат съответно разрешение за производство.
19.6. Производителят на лекарствените продукти носи отговорност за качеството на продукта, включително и за постигане на крайната цел на облъчването. Подизпълнителят носи отговорност за осигуряване на радиационната доза, изисквана от производителя, в контейнера за облъчване (т.е. най-външния контейнер, в който продуктът се облъчва).
19.7. Необходимата доза йонизиращо лъчение, както и допустимите граници се посочват в разрешението за употреба.
Дозиметрия
19.8. Дозиметрията се дефинира като измерване на абсорбираната доза чрез използване на дозиметри. Разбирането и правилното прилагане на техниката са от особено значение за валидирането, възлагането и контрола на процеса.
19.9. Калибрирането на всяка партида рутинни дозиметри трябва да е проследим процес спрямо национален и международен стандарт. Периодът на валидност на калибрирането трябва да е точно определен, обоснован и да се спазва.
19.10. За изготвяне на калибрационна крива за използваните дозиметри и определяне промяната в тяхната абсорбция след облъчване трябва да се използва един и същ измервателен уред. Ако се използват различни уреди, необходимо е да се определи абсолютната абсорбция на всеки един от тях.
19.11. В зависимост от вида на използвания дозиметър трябва да се вземат предвид възможните причини за отчетена грешка, като: съдържание на влага, промени в температурата, време между облъчването и измерването и интензивност на облъчване.
19.12. Дължината на вълната на уреда, използван за измерване на промяната в абсорбцията на дозиметрите, както и инструментите, използвани за определяне на тяхната дебелина, трябва да се подлагат на периодични калибрационни проверки през интервали, определени по критерии, като стабилност, цел и употреба.
Валидиране на процеса
19.13. Валидирането е дейност за доказване, че процесът (облъчване на продукта с необходимата доза йонизиращи лъчи) ще доведе до желания резултат.
19.14. Валидирането трябва да включва и графичното разпределение (схема) на дозите, за да се установи разпределението на абсорбираната доза в радиационния контейнер при опаковането на продукт в определена конфигурация.
19.15. Спецификацията на процесите на облъчване трябва да включва най-малко следните параметри:
а) данни за опаковането на продукта;
б) вида на продукта в контейнера за облъчване; с особено внимание трябва да се подходи при смесването на няколко продукта в контейнера по време на облъчване; трябва да се гарантира, че продуктът с най-висока плътност не е облъчен с доза, по-ниска от необходимата, както и че останалите продукти не са "засенчени" от продукта с най-висока плътност; всяко смесване на продукти трябва да се специфицира и валидира;
в) модел на разпределение на облъчваните контейнери около източника (групов метод) или траекторията на контейнера през камерата (продължителен метод);
г) максималната и минималната граница на абсорбираната доза от продукта (и свързаната с това дозиметрия);
д) максималната и минималната граница на абсорбирана доза от контейнера и свързаната с това дозиметрия за мониториране на погълнатата доза;
е) други параметри на процеса, включително интензивност на облъчване, максимално време на експозиция, брой на експозициите и др.
19.16. Когато облъчването се извършва съгласно възлагателен договор, в него трябва да се уточнят задължително изискванията по букви "г" и "д" от предходната точка.
Подготовка на инсталацията
Обща информация
19.17. Подготовката на инсталацията е процес на получаване и документиране на доказателства, че инсталацията за облъчване ще функционира в предварително определените граници, когато работи съгласно спецификациите на процеса. В контекста на това приложение предварително определените граници са максималните и минималните дози, които ще бъдат абсорбирани от облъчвания контейнер. Не трябва да има отклонения в операциите по облъчване на контейнера с определената доза без знанието на оператора.
19.18. Подготовката на инсталацията трябва да включва следните елементи:
а) конструкция;
б) схема на абсорбираните дози;
в) документация;
г) дефиниране на условията, изискващи повторна подготовка на инсталацията.
Излъчватели на гама-лъчи
Постановка
19.19. Абсорбираната доза, получена в точно определена точка от контейнера от точно определена точка на излъчвателя, зависи от следните фактори:
а) активност и геометрия на източника;
б) разстояние от контейнера до източника на лъчението;
в) продължителност на облъчването, регулирана чрез таймер или от скоростта на транспортиращото контейнера устройство;
г) състав и плътност на материалите, включително и на други продукти, намиращи се между източника и определена точка от контейнер.
19.20. Общата абсорбирана доза освен това зависи и от пътя на контейнера при метода на продължително облъчване или от модела на разпределение при метода на групово облъчване, както и от броя на циклите на експозиция.
19.21. За уредите с фиксирана траектория (по метода на продължително облъчване) и с фиксиран модел на разпределение около източника (по метода на групово облъчване) при равни други условия, като точно определени интензитет на лъчите и тип продукт, ключовият параметър е скоростта на транспортиращото устройство или настройката на таймера. Тези ключови параметри се контролират от оператора.
Схема на дозирането
19.22. При създаване на процедура за определяне на схема на дозирането излъчвателят се пълни с контейнери с пробен продукт или с представителен продукт с хомогенна плътност. Дозиметрите трябва да се поставят в най-малко три преминали облъчването контейнера, заобиколени с подобни контейнери с пробен продукт. Ако продуктът не е опакован еднородно, дозиметрите трябва да се поставят в по-голям брой контейнери.
19.23. Разположението на дозиметрите зависи от размера на контейнера, например за контейнери с размери до 1 х 1 х 0,5 m е подходяща триизмерна 20 cm решетка през целия контейнер, която обхваща включително и външните повърхности.

history Ако стойностите на максималните и минималните дози са известни от предишно облъчване, някои дозиметри могат да бъдат преместени от области на средна доза и да се поставят така, че да образуват 10 cm решетка в областите на висока доза.
19.24. Резултатът от тази процедура ще даде минималната и максималната абсорбирана доза в продукта и на повърхността на контейнера за определен набор от параметри на излъчвателя, плътност на продукта и метод на облъчване.
19.25. В идеалния случай за определяне на схемата на дозиране трябва да се използват референтни дозиметри заради високата им точност. Дозиметри за рутинна работа са допустими, но е желателно до тях да са поставени и референтни дозиметри на очакваните места с максимална и минимална доза, както и на рутинните позиции за мониторинг на всеки от имитационните контейнери. При наблюдаваните стойности на дозите съществува риск от случайна грешка, която може да бъде определена от вариациите при имитационните контейнери.
19.26. Минималната наблюдавана доза, измерена с рутинен дозиметър, необходима да се гарантира, че всички контейнери са получили поне минималната необходима доза, трябва да се отчете при определяне на случайната грешка на използвания рутинен дозиметър.
19.27. Параметрите на излъчвателя трябва да се поддържат постоянни, да се мониторират и протоколират по време на определянето на дозовата схема. Протоколите заедно с дозиметричните резултати, както и всички други създадени документи трябва да се съхраняват.
Излъчватели на електронен поток
Постановка
19.28. Абсорбираната доза, получена от точно определена част от облъчвания продукт, зависи от следните фактори:
а) характеристиките на потока: енергия на електроните, средна сила на лъча, широчина на обхвата, хомогенност при преминаване през обекта;
б) скорост на транспортиращото устройство;
в) състав и плътност на продукта;
г) състав, плътност и дебелина на материала между работния отвор и конкретната порция материал;
д) разстоянието между работния отвор и контейнера.
19.29. Ключови параметри, контролирани от оператора, са характеристиките на потока и скоростта на транспортиращото устройство.
Схема на дозиране
19.30. За определяне на схемата за дозиране дозиметрите се поставят между пластовете на хомогенния пробен продукт или на представителния продукт с хомогенна плътност, така че да се извършат поне 10 измервания в рамките на максималния поток от електрони.
19.31. Параметрите на излъчвателя трябва да се поддържат постоянни, да се мониторират и протоколират по време на определянето на дозовата схема. Протоколите заедно с дозиметричните резултати, както и всички други създадени документи трябва да се съхраняват.
Повторна подготовка на инсталацията
19.32. Подготовката на инсталацията трябва да се повтори при промяна в процеса или параметрите на излъчвателя, което може да доведе до промяна в дозата, достигаща до контейнера. Обхватът на повторната подготовка зависи от обхвата на промяната в излъчвателя или в самия процес на облъчване. При съмнение си извършва повторна подготовка на инсталацията.
Помещения
19.33. Помещенията трябва да са проектирани така, че да се избегне смесване на облъчени и необлъчени контейнери. Когато материалите се обработват в затворени контейнери, не е необходимо да се разделят лекарствени от нелекарствени продукти при условие, че не съществува риск от замърсяване на първите с вторите. Трябва да се изключи всяка възможност от замърсяване на продукта с радионуклиди от излъчвателя.
Обработка
19.34. Контейнерите за облъчване трябва да се опаковат в съответствие с определените методи, утвърдени при валидирането.
19.35. По време на облъчването радиационната доза към контейнера трябва да се мониторира при използване на валидирани дозиметрични процедури. Зависимостта между излъчената и абсорбираната от продукта в контейнера доза трябва да се установи при валидирането и подготовката на инсталацията.
19.36. Радиационните индикатори трябва да се използват като средство за диференциация на облъчените от необлъчените контейнери. Те трябва да се използват не само за диференциация, но и като показател за задоволително извършен процес на облъчване.
19.37. Облъчване на смес от продукти в камерата се извършва само в случаите, когато има достатъчно доказателства от изпитванията при подготовка на инсталацията или други доказателства, че радиационните дози, получени от отделните контейнери, са в границите съгласно спецификациите.
19.38. Когато необходимата радиационна доза предполага повече от една експозиция, това задължително трябва да се съгласува с притежателя на разрешението за употреба и да се извърши в рамките на предварително определен период от време. Извънредни прекъсвания по време на процеса на облъчване трябва да се съобщават на притежателя на разрешението за употреба, ако това удължава процеса извън рамките на предвидения срок.
19.39. Облъчените и необлъчените продукти се съхраняват разделно през цялото време. Методите за това включват използването на радиационни индикатори и подходящо проектирани помещения.
Излъчватели на гама-лъчи
19.40. При продължителния метод на облъчване поне два от поставените дозиметри трябва да са под постоянна експозиция.
19.41. При груповия метод най-малко два дозиметъра трябва да са в постоянна експозиция с поне минимална доза лъчи.
19.42. При продължителния метод трябва да има положителна индикация за вярното местоположение на излъчвателя, както и блокировка между позицията на излъчвателя и транспортиращото контейнера устройство. Скоростта на транспортиращото устройство трябва да се наблюдава непрекъснато и резултатите да се съхраняват.
19.43. При груповия метод движението на източника и времето на експозиция за всяка партида трябва да е мониторирано и протоколирано.
19.44. За всяка желана доза настройката на таймера и скоростта на транспортиращото устройство изисква корекции според времето на радиоактивния разпад на излъчвателя и добавяне на нов източник на излъчване. Валидността на регулираните време и скорост трябва да се съблюдават и протоколират.
Излъчватели на електронен поток
19.45. На всеки контейнер трябва да има монтиран дозиметър.
19.46. Необходимо е да се извърши продължително наблюдение на средната сила на електронния поток, енергията на електроните, обхвата на преминаващия лъч и скоростта на транспортиращото устройство. Тези променливи освен скоростта на транспортиращото устройство трябва да се контролират в определените граници, установени при подготовката на инсталацията, тъй като е възможно настъпване на мигновени промени.
Документация
19.47. Броят на контейнерите, които са получени, облъчени и експедирани, трябва да се контролира и отчита, както и да съответства на свързаната с тях документация. Всяко отклонение трябва да се установи и анализира.
19.48. Операторът на инсталацията за извършване на обработката с йонизиращи лъчи трябва писмено да удостовери нивото на получената доза от всеки облъчен контейнер.
19.49. Протоколите от производство и контрол за всяка обработена партида трябва да бъдат проверени и подписани от съответното отговорно лице, както и да се съхраняват по определен ред. Начинът и мястото им на съхранение се уточняват от оператора и притежателя на разрешението за употреба.
19.50. Документацията, свързана с валидирането и подготовката на инсталацията, извършваща обработка на лекарствени продукти с йонизиращи лъчи, трябва да се съхранява поне една година след изтичане срока на годност на лекарствените продукти или най-малко 5 години след освобождаване на последната обработена партида в зависимост от това, кой срок е по-дълъ г.
Микробиологичен мониторинг
19.51. Микробиологичният мониторинг е отговорност на производителя на лекарствения продукт. Той може да включва мониторинг на средата, в която се произвежда продуктът, и мониторинг преди обработката с йонизиращи лъчи, както е определено в разрешението за употреба.
XХ. Допълнителни изисквания при производство на лекарствени продукти, предназначени за клинично изпитване
Общи принципи
20.1. В клиничните изпитвания участниците могат да бъдат подложени на допълнителен риск в сравнение с пациентите, лекувани с разрешени продукти. Прилагането на ДПП в производството на изследвани лекарствени продукти има за цел да гарантира, че участниците в изпитването не са изложени на риск и че резултатите от клиничните изпитвания не са били повлияни от недостатъчна безопасност, качество или ефикасност. Едновременно с това ДПП гарантира, че съществува хомогенност между партидите на един и същ изследван лекарствен продукт, използван в едно и също или различно клинично изпитване, и че промените по време на разработването му са правилно документирани и обосновани.
20.2. Производството на изследвани лекарствени продукти в сравнение с това на разрешени за употреба лекарствени продукти допълнително се усложнява от липсата на установени практики, от разнообразието в дизайна на клиничните изпитвания и опаковките, често от необходимостта от рандомизация и заслепяване и повишен риск от кръстосано замърсяване и смесване. Освен това може да има непълнота в познанията за силата на действие и токсичността на продукта и липса на пълно валидиране на процесите или използване на разрешени за употреба продукти, които са били преопаковани или по някакъв начин модифицирани.
20.3. Тези предизвикателства изискват персонал със задълбочени познания и обучение в приложението на ДПП в производството на изследвани лекарствени продукти. Необходимо е и съдействие от страна на възложителя на клиничното изпитване, който е изцяло отговорен за всички аспекти на проучването, включително за качеството на изследваните лекарствени продукти.
20.4. Повишената сложност на производствените процеси изисква и една високоефективна система за осигуряване на качеството.
20.5. На участниците в едно клинично изпитване могат да бъдат предоставени и продукти, различни от тест-продукта, плацебо или референтен продукт. Те могат да бъдат използвани за поддържаща или спасителна терапия, с профилактична, диагностична или терапевтична цел и/или с цел подсигуряване на адекватни медицински грижи за участника в клиничното изпитване. Също така те могат да се използват в съответствие с протокола за предизвикване на физиологичен отговор. Тези продукти не попадат в понятието за изследвани лекарствени продукти и могат да се доставят от възложителя или от изследователя. Възложителят трябва да гарантира, че те са в съответствие със заявлението за разрешаване на провеждането на клиничното изпитване и че са с необходимото качество за целите на изпитването по отношение на източника, независимо дали са обект на разрешение за употреба, или са били преопаковани. При тези обстоятелства е препоръчително включването и даването на становище от квалифицирано лице.
Управление на качеството
20.6. Системата за качество, проектирана, написана и проверена от производителя или вносителя, трябва да бъде описана във вид на писмени процедури, които да са налични при възложителя и в които са залегнали принципите за ДПП и ръководствата, приложими за изследвания лекарствен продукт.
20.7. Спецификациите на продукта и производствените указания могат да бъдат променяни по време на разработването, но при поддържане на пълен контрол и проследимост на тези промени.
Персонал
20.8. Целият персонал, свързан с изпитвани лекарствени продукти, трябва да бъде подходящо обучен за специфичните изисквания за съответния тип продукт.
20.9. Квалифицираното лице носи изключителна отговорност за наличието на място на системи, съответстващи на изискванията на този документ, и следователно трябва да има обширни познания за фармацевтичното разработване и процедурите на клиничното изпитване.
Помещения и оборудване
20.10. Поради възможността за наличие на недостатъчно данни относно потенциалната токсичност, сила на действие и сенсибилизиране на изследвания лекарствен продукт се налага нуждата от минимизиране на рисковете от кръстосано замърсяване. Естеството на тези рискове трябва да бъде отразено в проектирането на оборудването и помещенията, методите за контрол и анализ и допустимите граници, които ще се използват след почистване. Трябва да се взема под внимание и разтворимостта на продукта при избор на почистващ солвент.
Документация
20.11. Спецификациите (за изходните материали, материалите за първичната опаковка, междинни, насипни и готови продукти), производствената рецепта и процеси и инструкциите за пакетиране трябва да бъдат максимално изчерпателни, давайки последно получените познания. Те трябва периодично да бъдат оценявани и при необходимост да се актуализират. Всяка нова версия трябва да съдържа последно получените данни, технологията, използвана в момента, регулаторните и фармакопейните изисквания и трябва да позволява проследимост към предишния документ. Всяка една промяна трябва да се провежда в съответствие с писмена процедура, която се отнася до всичко, свързано с качеството на продукта, като стабилност и биоеквивалентност.
20.12. Основанията за промени трябва да бъдат записани и последиците от всяка една промяна в качеството на продукта и клиничното проучване трябва да бъдат изследвани и документирани.
20.13. Поръчката трябва да съдържа искане за преработка и/или пакетиране на определен брой единици и/или за тяхното превозване и да бъде дадена от или от името на възложителя към производителя. Тя трябва да бъде писмена и достатъчно прецизна, за да не се получава недоразумение. Тя трябва да бъде официално разрешена и да бъде отнесена към досието на спецификациите на продукта и ако е необходимо, към съответния протокол на клиничното изпитване.
Досие на спецификациите на продукта
20.14. Досието на спецификациите на продукта трябва да бъде постоянно актуализирано в съответствие с хода на развитието на продукта, осигуряващо адекватна проследимост на предишните версии. То трябва да включва или да препраща към следните документи:
а) спецификации и методи за анализ на изходните материали, материали за опаковане, междинен, насипен и готов продукт;
б) методи за производство;
в) междинен контрол и методи;
г) копие на одобрени етикети;
д) съответните протоколи на клиничното изпитване и рандомизационни кодове, ако е приложимо;
е) съответните формални споразумения със страните по договора, ако е приложимо;
ж) данни за стабилност;
з) условия за съхранение и транспортиране.
Производствена рецепта и технологични указания
20.15. За всяка производствена операция или доставка трябва да има ясни и точни писмени инструкции и писмени записи. Ако операцията не е стандартна (повтаряща се), може да не е необходимо да се създават инструкции за еталонна производствена рецепта и технология. Записите са особено важни за изготвянето на финалната версия на документите, които ще се използват в рутинното производство след получаване на разрешение за употреба.
20.16. Информацията от досието на спецификациите на продукта трябва да бъде използвана за изготвянето на подробни писмени указания за технологията, опаковането, методите за контрол на качеството, условия за съхранение и транспорт.
Указания за опаковане
20.17. Лекарствените продукти в процес на разработване и изследване обикновено се опаковат по индивидуален начин за всеки участник, включен в клиничното проучване. Броят на единиците, които ще бъдат опаковани, се определя преди началото на операциите по опаковане, включително и броят на единиците, необходими за провеждане на качествен контрол, и броят на музейните проби. Трябва да се извършат необходимите съгласувания, за да се осигури съответното количество от всеки изискван продукт за всеки етап на обработката.
Партидни записи за обработка, контролни тестове и опаковане
20.18. Партидните записи се водят достатъчно детайлно с цел точно определяне на последователността на операциите. Тези записи трябва да съдържат всички приложими забележки и коментари, които обясняват използваните процедури и направените промени, повишават познанията за продукта и развиват производствените процеси.
20.19. Производствените партидни записи се пазят за период не по малък от пет години след приключването или официалното прекратяване на последното клинично изпитване, в рамките на което е била използвана съответната партида.
Производство
Опаковъчни материали
20.20. Спецификациите и контролът на качеството трябва да включват защитни мерки срещу неволно разслепяване, дължащо се на различия във външния вид на опаковъчните материали от различни партиди.
Производствени операции
20.21. По време на разработката критичните параметри трябва да бъдат идентифицирани и преди всичко да се използва междинен контрол за управление на процеса. Параметрите на временната продукция и междинните контроли може да се взаимстват от предишния опит, включително от събрани данни от по-ранен етап на разработката. За да се формулират необходимите указания и непрекъснатото им адаптиране към опита, придобит до момента в производството, е необходимо предварително задълбочено обсъждане от ръководния персонал. Параметрите, подлежащи на идентифициране и контрол, трябва да бъдат доказуеми въз основа на наличните до момента познания.
20.22. Производствените процеси при изследвани лекарствени продукти не се очаква да бъдат валидирани до степен, необходима при рутинното производство, но помещенията и оборудването трябва да бъдат валидирани. За стерилните лекарствени продукти валидирането на процесите за стерилизация трябва да бъде по същия стандарт, какъвто е за производство на разрешени за употреба лекарствени продукти. Също така при необходимост трябва да се докаже инактивиране или пречистване от вируси на онечиствания от биологичен произход с цел осигуряване на безопасността на биотехнологично получени продукти чрез спазване на научните принципи и техники, описани в издадените ръководства в тази област.
20.23. Валидирането на асептичните процеси е проблемно, когато размерът на партидата е малък. В такива случаи броят на напълнените единици може да бъде максималният брой напълнени единици в производството. Ако е приложимо и не противоречи със симулирането на процеса, определен брой единици може да бъдат напълнени с инертна среда, за да се осигури по-голяма достоверност на получените резултати. Пълненето и запечатването често е ръчна или полуавтоматична операция, представляваща риск за стерилността, затова голямо внимание трябва да се обръща на обучението на оператора и на валидирането на асептичния метод на работа на всеки отделен оператор.
Принципи, отнасящи се за референтния продукт
20.24. Ако един продукт е модифициран, трябва да са налични данни (за стабилност, сравнителен тест за разпадане, бионаличност), показващи, че направените промени не засягат значително оригиналните качествени характеристики на продукта.
20.25. Срокът на годност на референтния продукт, посочен върху оригиналната опаковка, може да не е приложим за преопакования продукт, тъй като новата опаковка може да няма еквивалентна защита или съвместимост с продукта. Възложителят или упълномощено от него лице трябва да посочат подходяща дата за повторен анализ според природата на продукта, характеристиките на опаковката и условията за съхранение. Датата за повторен анализ трябва да бъде аргументирана. Тя не трябва да надвишава срока на годност на оригиналната опаковка и трябва да съответства на срока за провеждане на клиничното изпитване.
Операции за заслепяване
20.26. В случаите, когато продуктите са заслепени, трябва да има системи, които да осигуряват постигане и поддържане на заслепяване и в същото време да позволяват идентифицирането на "заслепените" продукти при необходимост, включително на партидните номера на продуктите преди заслепяването. При спешност трябва да е възможно бързо идентифициране на продуктите.

history Рандомизационен код
20.27. Трябва да има процедури, описващи генерирането, сигурността, боравенето и пазенето на всеки един рандомизационен код, използван при опаковане на изследвани лекарствени продукти, и механизмите за разчупване на кода. Протоколите и всички документи от тези дейности трябва да се съхраняват.
Опаковане
20.28. По време на опаковането на изследвани лекарствени продукти може да се наложи боравенето с различни продукти върху една и съща поточна линия по едно и също време. Рискът от смесване на продуктите трябва да бъде минимизиран чрез спазване на съответните процедури и/или използване на специално оборудване, както и свързано с това обучение на персонала.
20.29. Опаковането и етикетирането на изследвани лекарствени продукти са по-сложни и по-податливи на грешки (които пък са по-трудни за откриване), отколкото при рутинното производство и особено в случаите, когато се използват "заслепени" продукти с подобен външен вид. Съответно трябва да се повишат предпазните мерки срещу погрешно етикетиране чрез съгласуване на етикетите, почистване на линията, провеждане на междинен контрол от добре обучен персонал.
20.30. Опаковката трябва да гарантира, че изследваният лекарствен продукт остава в добро състояние по време на транспорт и съхранение. Всяко отваряне на външната опаковка по време на транспортиране трябва да бъде лесно забележимо.
Етикетиране
20.31. Етикетирането трябва да отговаря на изискванията на чл. 72 от наредбата. Данните върху етикетите трябва да съдържат следната информация, освен в случаите, когато липсата на част от нея е обосновано, т.е. при използването на централизирана електронна рандомизационна система:
а) име, адрес и телефонен номер на възложителя, договорната изследователска организация (ДИО) или изследователя (лице за контакт при нужда от информация за продукта, клиничното изпитване и спешното разслепяване);
б) лекарствена форма, начин на приложение, количество дозови единици, а при открити изпитвания се отбелязва и наименованието/кодът и количеството на лекарственото вещество;
в) партиден номер и/или код за идентифициране на съдържанието и процесите на опаковане;
г) код, позволяващ идентифицирането на изпитването, клиничния център, изследователя и възложителя, ако не са посочени на друго място;
д) идентификационен номер на участника или номер на терапията и ако е възможно, номер на визитата;
е) име на изследователя, ако не е включено в букви "а)" или "д)";
ж) указание за употреба (може да се укаже с препратка към листовка или друг документ с указания, предназначен за участника в изпитването или лицето, отговорно за приложението на продукта);
з) надпис "само за клинични изпитвания";
и) условия за съхранение;
й) период на употреба (срок на годност, дата за повторен анализ според случая) във формат месец/година и по начин, който не води до двусмислие;
к) надпис "да се пази от деца" с изключение на случаите, когато продуктът не се приема в домашни условия от участника.
20.32. Данните по буква "а" на предходната точка може да не се изписват върху етикета, ако на участника е била предоставена идентификационна карта или листовка, която съдържа същата информация и инструкции да я носи постоянно със себе си.
20.33. Данните трябва да се изписват на български език и да присъстват както на първичната, така и на вторичната опаковка с изключение на първичната опаковка в случаите, посочени в точки 20.34 и 20.35. Съдържанието на етикета върху първичната и вторичната опаковка трябва да включва най-малко следното:
а) име, адрес и телефонен номер на възложителя, изследователската организация по възлагателен договор или лицето за контакти за получаване на информация за продукта, клиничното изпитване и спешно разслепяване;
б) вид на лекарствената форма, път на въвеждане, концентрация и в случаите на открити изпитвания - име/идентификатор и активност;
в) партиден номер и/или код за идентификация на съставките и опаковъчните операции;
г) референтен код на изпитването, идентифициращ клиничното изпитване, обекта, изследователя и възложителя, ако не са посочени другаде;
д) идентификационен номер/номер на терапията на обекта за клинично изпитване и ако е необходимо, номер на визитата;
е) име на изследователя (ако не е посочено в буква "а" или буква "г");
ж) указания за употреба (препратка може да бъде направена към листовката или друг поясняващ документ), предназначени за обекта на изпитването или за лицето, прилагащо продукта;
з) "само за клинични изпитвания" или друг сходен надпис;
и) условия за съхранение;
й) период на употреба (срок на годност или дата за повторен анализ), формат месец/година и по начин, предотвратяващ всяка неяснота;
к) "да се съхранява на място, недостъпно за деца" с изключение на случаите, в които продуктът не се прилага в домашни условия от пациента.
20.34. Когато продуктът се предоставя на участника или на лицето, отговорно за неговото приложение в неделими първична и вторична опаковка, и ако върху етикета на вторичната опаковка се съдържат данните по точка 20.31, върху етикета на първичната опаковка (или върху всеки запечатан дозиращ уред, който съдържа първичната опаковка) трябва да се включат само следните данни:
а) име на възложителя, договорната изследователска организация или изследователя;
б) лекарствена форма, начин на приложение (може да се изключи за твърди перорални форми), количество дозови единици, а при открити изпитвания и наименование/код и количество на лекарственото вещество;
в) партиден номер и/или код, позволяващ идентифициране на съдържанието и опаковката;
г) код или номер, позволяващи идентифициране на проучването, клиничния център, изследовател и възложител, ако не са посочени другаде;
д) идентификационен номер на участника или номер на терапията и ако е уместно, номер на визитата.
20.35. Ако първичната опаковка е под формата на блистери или дозови единици с малки размери (например ампули), върху които данните по точка 20.31 не могат да бъдат изписани, върху вторичната опаковка трябва да има етикет, съдържащ тези данни. Но въпреки това върху етикета на първичната опаковка трябва да се съдържат най-малко следните данни:
а) име на възложителя, договорната изследователска организация или изследователя;
б) начин на приложение (може да се изключи за твърди перорални форми) и в случай на открито изпитване наименование/код и количество лекарствено вещество;
в) партиден номер/код за идентифициране на съдържанието и опаковката;
г) код или номер, позволяващи идентифициране на проучването, клиничния център, изследователя и възложителя, ако не са посочени другаде;
д) идентификационен номер на участника или номер на терапията и ако е уместно, номер на визитата.
20.36. Могат да се включат и символи или пиктограми, поясняващи описаните данни, както и допълнителна информация, предупреждения и/или инструкции за употреба.
20.37. За клинични изпитвания по чл. 145 ЗЛПХМ (неинтервенционални проучвания) към оригиналната опаковка на продукта се добавят следните данни:
а) име на възложителя, договорната изследователска организация или изследователя;
б) код или номер, позволяващи идентифициране на клиничния център, изследователя и участника в изпитването.
20.38. При необходимост от промяна на срока на годност или датата за повторен анализ, наложена в резултат на паралелно провеждащи се тестове за стабилност на изпитвания лекарствен продукт, може бъде да извършено преетикетиране на изпитваните лекарствени продукти.
20.39. Преетикетирането се извършва в съответствие с принципите на ДПП, писмени стандартни оперативни процедури и след предварително възлагане от възложителя.
20.40. Преетикетиране може да се извърши:
а) в място на производство, получило разрешение за производство по реда на ЗЛПХМ;
б) в център на клиничното изпитване.
20.41. В случаите по буква "б" на предходната точка преетикетиране се извършва само на лекарствени продукти, предоставени за употреба в конкретния център, от лице, участващо в изследователския екип, предварително обучено в дейностите по преетикетиране, и в присъствието на второ лице, контролиращо спазването на процедурите.
20.42. Преетикетирането се извършва чрез прикрепяне на вторичната опаковка на допълнителен етикет, който съдържа следните данни:
а) срок на годност/дата за повторен анализ;
б) партиден номер, идентичен на първоначално определения от производителя;
в) указание, че посоченият срок на годност е актуален и отменя посочените на първичната и/или вторична опаковка.
20.43. При поставяне на допълнителен етикет изходният партиден номер и срокът на годност трябва да останат видими.
20.44. Преетикетирането трябва да бъде отразено в документацията на изпитването и в производствените партидни записи.
Контрол на качеството
20.45. Тъй като процесите могат да не са стандартизирани или напълно валидирани, анализите са от изключителна важност при осигуряване на съответствието на всяка партида с нейната спецификация.
20.46. Контролът на качеството трябва да се провежда в съответствие с досието на спецификациите на продукта и в съответствие с данните в заявлението за разрешаване на провеждането на клиничното изпитване, подадено от възложителя или упълномощено от него лице в ИАЛ. Трябва да се провежда верифициране на ефективността на заслепяването и това да се документира.
20.47. Трябва да се пазят проби от всяка партида на изследван лекарствен продукт, включително и от заслепени продукти за период най-малко 5 години след приключването или официалното прекратяване на последното клинично изпитване, в рамките на което е била използвана съответната партида.
20.48. Пазенето на проби от всяка опакована партида/период на проучването трябва да съответства на периода на изготвяне на доклада от клиничното изпитване с цел потвърждаване на идентичността на продукта в случай на получаване на противоречиви резултати от изпитването.
Освобождаване на партиди
20.49. Освобождаването на изследвани лекарствени продукти трябва да става, след като квалифицираното лице е издало сертификат, че всяка производствена партида е произведена и проверена в съответствие с изискванията на ДПП.
20.50. Задълженията на квалифицираното лице по отношение на изследвани лекарствени продукти се повлияват от различни обстоятелства.

history Елементите, които трябва да се вземат предвид при най-общи обстоятелства, са:
а) продукт, произведен в Европейския съюз (ЕС), но не е обект на разрешение за употреба: задълженията на квалифицираното лице са да установи, че производствените партиди са произведени в съответствие с изискванията на ДПП;
б) когато продуктът е с произход от свободния пазар на ЕС и е обект на разрешение за употреба в ЕС, независимо от произхода на производство: задълженията са като описаните по-горе, но обхватът на сертификата може да бъде ограничен до потвърждението, че продуктите са в съответствие със заявлението за разрешаване на провеждане на клиничното изпитване и с всяка последваща обработка с цел заслепяване, специфично опаковане и етикетиране; досието на спецификациите на продукта е по подобен начин ограничено по обхват;
в) продукт, внесен директно от трета страна: ако изследваният лекарствен продукт е внесен от трета страна, която е обект на споразуменията, сключени между ЕС и тази трета страна (като съгласие за взаимно признаване), еквивалентни стандарти за прилагане на ДПП са приложими за съответния продукт; при липса на съгласие за взаимно признаване квалифицираното лице трябва да определи еквивалентността на приложените стандарт на ДПП от данните за системата за качество, използвана от производителя; тази информация може да се извлече обикновено от участие в проверки на системата за качество на производителя; в другия случай квалифицираното лице може да удостовери това въз основа на документацията, представена от производителя;
г) за внос на референтен продукт, когато не могат да се получат достатъчно доказателства за сертифициране, че всяка партида е била произведена при стандарти, еквивалентни на ДПП, задълженията на квалифицираното лице са да осигури всяка производствена партида да премине през всички анализи, изпитвания или проверки, необходими за потвърждаване на качеството й;
20.51. Оценката на всяка партида за сертифициране преди освобождаване може да включва следното:
а) партидни записи, включително доклади за контрол, доклади от междинен контрол и доклади от освобождаване, демонстриращи съответствие с досието на спецификациите на продукта, поръчката, протокола и рандомизационния номер; тези записи трябва да включват записи за всички отклонения или планирани промени и за всяка една наложила се впоследствие допълнителна проверка или тест и трябва да се водят и подписват от оторизиран персонал според системата за качество;
б) условия за производство;
в) валидиране на оборудването, процесите и методите;
г) преглед на готовите опаковки;
д) доклади за стабилност;
е) източника и верифицирането на условията за съхранение и транспортиране;
ж) доклади от проверки, отнасящи се за системата за качество на производителя;
з) документи, удостоверяващи, че производителят има разрешение за производство на изследвани лекарствени продукти или продукти за сравнение за износ от съответните регулаторни органи на страната на износ;
и) ако е уместно, регулаторните изисквания за разрешение за употреба, приложимите стандарти на ДПП и всяко официално удостоверяване на съответствие с ДПП;
й) всички други фактори, за които квалифицираното лице е запознато и които са свързани с качеството на партидата.
20.52. Уместността на посочените елементи зависи от страната на произход на продукта, производителя и пазарния статус на продукта (със или без разрешение за употреба в ЕС или в трета страна) и от фазата на развитие/разработка.
20.53. Възложителят трябва да осигури необходимата информация, която квалифицираното лице взема предвид при издаване на сертификат, удостоверяващ, че партидите съответстват на информацията, посочена като задължителна в заявлението за разрешаване на провеждането на клинично изпитване, подадено от възложителя или упълномощено от него лице в ИАЛ.
20.54. Когато изследваните лекарствени продукти са произведени и опаковани на различни места под ръководството на различни квалифицирани лица, се спазват препоръките в раздел ХХIII на приложението.
20.55. Когато е разрешено от местните закони опаковането и етикетирането да се провеждат в изследователския център от или под ръководството на фармацевта на клиничното изпитване или от друг оторизиран персонал, не се изисква квалифицираното лице да издава сертификат за резултата от извършването на тази дейност. В тези случаи възложителят е отговорен за адекватното документиране и провеждане на тази дейност в съответствие с принципите на ДПП и при нужда да иска мнението на квалифицираното лице.
Транспортиране
20.56. Транспортирането на изследвани лекарствени продукти трябва да се провежда според указанията, дадени от или от името на възложителя в поръчката за експедиция.
20.57. Изследваните лекарствени продукти трябва да останат под контрола на възложителя до приключване на двуетапна процедура за освобождаване: сертифициране от квалифицираното лице и освобождаване и последващо изпълнение на изискванията на глава IV "Клинични изпитвания" от ЗЛПХМ. Възложителят трябва да гарантира, че данните, които анализира квалифицираното лице, съответстват на представените в заявлението за разрешаване на провеждането на клиничното изпитване. И двете освобождавания трябва да бъдат документирани и съхранявани в съответното досие на проучването от или от името на възложителя.
20.58. Указанията за процедурите по декодиране трябва да бъдат налични при отговорния персонал, преди продуктът да бъде транспортиран до изследователския център.
20.59. Производителят или вносителят трябва да водят подробен опис на пратките. Той задължително трябва да съдържа данни за идентифициране на адресатите.
20.60. Трансферът на изследваните лекарствени продукти от един клиничен център към друг трябва да става само по изключение. Такива трансфери трябва да се извършват според стандартни оперативни процедури. Съдбата на продукта извън контрола на производителя, например чрез мониториращите доклади и записите за условията на съхранение в предишния клиничен център, трябва да се разглеждат като част от оценката за това, дали продуктът е подходящ за трансфер, при което трябва да се потърси и мнението на квалифицираното лице. Продуктът трябва да бъде върнат на производителя или на друг оторизиран производител за преетикетиране и за сертифициране от квалифицираното лице, ако е необходимо. Записите трябва да се съхраняват при осигурена пълна проследяемост.
Рекламации
20.61. Заключенията от всяко едно разследване, проведено във връзка с рекламация, възникнала във връзка с качеството на продукта, трябва да бъде обсъдена между производителя или вносителя и възложителя, ако не са едно и също лице. В обсъждането трябва да вземат участие квалифицираното лице и отговорните лица за съответното клинично изпитване с цел да се оцени всяко потенциално въздействие/повлияване върху проучването, участниците в него и развитието на продукта.
Блокиране и изтегляне
Изтегляне
20.62. Процедурите за изтегляне на изследователски лекарствени продукти и неговото документиране трябва да бъдат одобрени от възложителя със съдействието на производителя или вносителя, ако са различни. Изследователят и мониториращото лице трябва да бъдат запознати със задълженията си при провеждане на процедура по изтегляне.
20.63. Възложителят трябва да осигури на доставчика на какъвто и да е референтен продукт или друго лечение, използвано в проучването, система за комуникация с възложителя при нужда от изтегляне на всеки един от доставените продукти.
Връщане
20.64. Изследователските лекарствени продукти трябва да бъдат връщани по уговорени условия, утвърдени от възложителя и описани в утвърдени писмени процедури.
20.65. Върнатите изследвани лекарствени продукти трябва да бъдат точно идентифицирани и съхранявани на подходящо контролирана и обособена площ. Трябва да се водят описи на върнатите лекарствени продукти.
Унищожаване
20.66. Възложителят е отговорен за унищожаването на неизползваните и/или върнатите лекарствени продукти. Ето защо изследваните лекарствени продукти не могат да бъдат унищожени без предварително писмено разрешение от възложителя.
20.67. Получените, използваните и възстановените количества от продукта трябва да бъдат записвани, съгласувани и проверявани от или от името на възложителя за всеки клиничен център и период от проучването. Унищожаването на неизползваните лекарствени продукти трябва да се провежда за даден клиничен център или даден период от изпитването само след като всяко едно несъответствие е било изследвано и задоволително обяснено и съгласуването е било прието. Документирането на процедурите по унищожаването трябва да се прави по такъв начин, че всички операции да могат да бъдат обяснени. Протоколите от тях се съхраняват от възложителя.
20.68. Когато се провежда унищожаване на изследвани лекарствени продукти, трябва да се изпрати датиран сертификат за него или разписка за унищожаване на възложителя. Тези документи трябва точно да идентифицират или да осигуряват проследяемост на партидите и/или номерата на включените пациенти и действително унищожените количества.
Определения
20.69. Заслепяване - процедура, при която една или няколко страни от изпитването са незапознати с назначеното лечение. Единично заслепяване обикновено се отнася до лицата участници, а двойно заслепяване обикновено се отнася до участника/ците, изследователя/ите, консултанта и в някои случаи анализатора/ите на данни, които са незапознати с назначеното лечение. По отношение на изследвания лекарствен продукт "заслепяване" означава целенасочено маскиране на идентичността на продукта в съответствие с инструкциите на възложителя.
20.70. Разслепяване - разслепяване означава разкриване на идентичността на заслепените продукти.
20.71. Клинично изпитване - всяко проучване при човека, предназначено да се открият или потвърдят клиничните, фармакологичните и/или други фармакодинамични ефекти на един или повече изпитвани лекарствени продукти и/или да се изследва резорбцията, разпределението, метаболизмът и екскрецията на един или повече изпитвани лекарствени продукти с цел да се установи тяхната безопасност и/или ефикасност.
20.72. Продукт за сравнение - изпитван или разрешен за употреба продукт (т.е. активна контрола) или плацебо, използвани като еталон за сравнение в клиничното изпитване.
20.73.Изпитван лекарствен продукт - лекарствена форма на активно вещество или плацебо, която се изпитва или се използва като сравнение в клинично изпитване, включително продукти, които са разрешени за употреба, но се използват за неразрешено показание или с оглед получаване на допълнителна информация за разрешената форма или са комплектувани (в лекарствена форма или опаковани) по начин, различен от разрешената форма.
20.74. Първична опаковка - опаковката, която влиза в непосредствен контакт с лекарствения продукт.
20.75. Изследовател - лице, което е отговорно за провеждането на клиничното изпитване в съответния клиничен център. Ако клиничното изпитване се провежда от екип, изследователят е ръководителят, който отговаря за екипа и се нарича главен изследовател.
20.76. Производител/вносител на изпитвани лекарствени продукти - всеки притежател на разрешение за производство/внос в съответствие с чл. 146 и 161 ЗЛПХМ.
20.77. Поръчка - инструкция за обработка, пакетиране и/или изпращане на определен брой единици от изпитвания лекарствен продукт.
20.78. Вторична опаковка - опаковката, в която се намира първичната опаковка
20.79. Досие на спецификациите на продукта - справочник, който съдържа или насочва към други източници, съдържащи цялата необходима информация, за съставяне на подробни писмени указания за технологични процеси, опаковане, качествен контрол, освобождаване на партиди и превозване/транспортиране на изследвания лекарствен продукт.
20.80. Рандомизация - процес за разпределяне на участниците в изпитването или контролните групи, като се използва елемент на случайност с цел избягване на системни грешки.
20.81. Рандомизационен код - списък за идентифициране на назначената по време на рандомизацията терапия на всеки един участник в изпитването.
20.82. Изпращане и превоз - процес на пакетиране с цел изпращане и превоз на заявените лекарствени продукти за клинични изпитвания.
20.83. Възложител - лице, компания, институция или организация, която поема отговорността за започването, провеждането и/или финансирането на едно клинично изпитване.
XХI.
Допълнителни изисквания при производство на лекарствени продукти, получени от човешка кръв или човешка плазма
Общи принципи
21.1. Изходните материали за биологични лекарствени продукти, получени от човешка кръв или плазма, включват източници на материали като клетки или течности, включващи кръв или плазма. Лекарствените продукти, получени от човешка кръв или плазма, се характеризират с някои специфични особености, произлизащи от биологичната природа на източника на материал. Например носителите на зарази, особено вирусите, могат за замърсят източника на материал. По тази причина безопасността на тези продукти може да бъде осигурена чрез контрол на първоизточниците и техния произход, както и чрез допълнителни производствени процедури, включващи отстраняване и инактивиране на вирусите.
Управление на качеството
21.2. Осигуряване на качеството трябва да покрива всички етапи, водещи до крайния продукт, от събирането (включително избора на донор, сакове за събиране на кръв, антикоагулантен разтвор и набори за диагностика) до съхранението, транспорта, преработката, качествения контрол и доставката на крайния продукт, всички в съответствие с изискванията на предходната точка.
21.3. Кръвта и плазмата, използвани като изходен материал за производството на лекарствени продукти, трябва да бъдат събирани от центровете по хематология и трансфузиология и изпитвани в лаборатории, които са обект на инспекции и одобрение от компетентните органи.
21.4. Процедурите за определяне дали дадено лице е подходящо за дарител на кръв или плазма, използвани като източник на суровина за производство на лекарствени продукти, както и всички резултати от изпитване на всяко даряване, трябва да бъдат документирани от заведението, извършващо събирането, както и да бъдат достъпни за производителя на лекарствения продукт.
21.5. Трябва да бъде провеждан мониторинг на качеството на лекарствените продукти, получени от човешка кръв или плазма, по начин, който да гарантира, че всяко отклонение от спецификацията за качество може да бъде регистрирано.
21.6. Лекарствени продукти, получени от човешка кръв и плазма, които са били върнати, без да са използвани, не би трябвало да бъдат отпускани повторно.
Помещения и оборудване
21.7. Помещенията, използвани за събиране на кръв и плазма, трябва да разполагат с достатъчно площ, подходяща конструкция и местоположение, благоприятстващи тяхното правилно извършване, почистване и поддръжка. Събирането, преработката и изпитването на кръвта и плазмата не трябва да бъдат извършвани в едни и същи помещения. Трябва да бъдат осигурени помещения за интервюиране на донорите лично.
21.8. Оборудването за производство, събиране и изпитване трябва да бъде конструирано, квалифицирано и поддържано така, че да подхожда на предназначението си и да не представлява опасност. Регулярната поддръжка и калибриране трябва да бъдат извършвани и документирани в съответствие с установени процедури.
21.9. При подготовката на лекарствени продукти, получени от плазма, трябва да бъдат използвани процедури за инактивиране или отстраняване на вируси. Трябва да бъдат предприети мерки за предотвратяване на кръстосаното замърсяване на третирани продукти с нетретирани такива.

history Отделни самостоятелни помещения и оборудване трябва да бъдат използвани за третирани продукти.
Събиране на кръв и плазма
21.10. Необходимо е да бъде сключен стандартен договор между производителя на лекарствени продукти, получени от човешка кръв и плазма, и заведението, извършващо събирането, или организацията, отговорна за това.

history 21.11. Всеки донор трябва да бъде безспорно идентифициран при включване, както и още веднъж преди венепункция.
21.12. Методът, използван за дезинфекция на кожата на донора, трябва да бъде ясно дефиниран и с доказана ефективност. Съответно дейността трябва да се придържа към този метод.
21.13. Етикетите с донорските номера трябва да бъдат проверявани по няколко пъти независимо един от друг, за да се гарантира, че кръвните сакове, системните проби и документацията, свързана с даряването, са еднакви.
21.14. Кръвните сакове и системите за афереза трябва да бъдат инспектирани за повреди и замърсяване, преди да бъдат използвани за събиране на кръв и плазма. С цел да се осигури проследяемост партидните номера на кръвните сакове и системите за афереза трябва да бъдат документирани.
Проследяемост и мерки, предприемани след събирането
21.15. Макар и при пълно спазване на поверителността трябва да бъде разработена система, която да дава възможност за проследяване на всяко даряване както от донора по пътя на продукта, така и обратно от крайния лекарствен продукт до донора, включително и клиента (болница или здравни работници). Обикновено идентифицирането на получателя е отговорност на тези клиенти.
21.16. Мерки, предприемани след събирането: трябва да бъде разработена стандартна оперативна процедура, описваща системата за взаимно информиране между заведението за събиране на кръв/плазма и мястото на производство/фракциониране, така че да могат взаимно да се информират, в случай че проследяваното даряване отговаря на който и да е от следните показатели:
а) установено е, че донорът не е отговорил на съответните критерии по отношение на здравето на донора;
б) последващото даряване от донор, който предишния път е бил негативен по отношение на вирусните маркери, а сега се е оказал позитивен по отношение на който и да е от тях;
в) установено е, че изпитването за вирусни маркери не е било проведено съгласно одобрената процедура;
г) донорът е развил инфекциозно заболяване, предизвикано от причинител, който е възможно да се предава чрез продукти, получени от плазма (HVB, HCV, HAV и други хепатитни вируси, различни от А, В и С, HIV 1 и 2 и др.);
д) донорът развива болестта на Кройцфелд-Ясоб (CJD или vCJD);
е) реципиентът на кръв или на кръвни съставки развива посттрансфузионна) инфузионна инфекция, която е свързана със или може да бъде проследена обратно до донора.
21.17. Процедурата, която трябва да бъде следвана в който и да е от посочените случаи трябва да бъде вписана в Стандартната оперативна процедура. Прегледът трябва да се състои от проследяване на предишни дарявания в рамките на 6 месеца преди последното отрицателно донорство. Във всеки от посочените случаи задължително трябва да бъде направена преоценка на партидната документация. Необходимостта от изтегляне на дадената партида трябва да бъде внимателно обмислена, като се вземат предвид критерии като съответните трансмисивни вируси, размера на сборната плазма, времевия период между две дарявания и сероконверсията (производството на антитела), природата на продукта и метода, използван за производството му. Когато има индикации, че дадено даряване, което е включено в сборната плазма, е заразено с HIV или хепатит А, В или С, случаят трябва да бъде отнесен до съответния компетентен орган, отговорен за одобряването на лекарствения продукт. Необходимо е и съответната компания да изложи мнението си относно продължаване на производството от заразения резерв или възможността от изтегляне на продукта.
Производство и качествен контрол
21.18. Преди всяко даряване на кръв или плазма или даден продукт, получен от тях, да бъдат освободени за употреба и/или фракциониране, те трябва да бъдат подложени на изпитване по валидиран метод с подходяща чувствителност и специфичност по отношение на следните изброени по-долу показатели за специфични причинители на трансмисивни инфекции:
а) HBsAg;
б) антитела срещу HIV 1 и HIV 2;
в) антитела срещу HCV.
21.19. В случай на повторен положителен резултат при някой от тези тестове даряването е неприемливо.
21.20. Специфичната температура на съхранение на кръв, плазма и междинни продукти в случаите, когато се съхраняват, както и по време на транспортиране от заведението, в което се събират, до мястото на производство или между различни места на производство, трябва да бъде контролирана и валидирана. Същото важи и по отношение на доставката на тези продукти.
21.21. Първият хомогенен плазмен сбор (например след отделяне на първия криопреципитат) трябва да бъде подложен на изпитване по валидиран тест-метод с подходяща чувствителност и специфичност, като резултатите трябва да бъдат отрицателни по отношение на следните изброени по-долу показатели за специфични причинители на трансмисивни инфекции:
а) HBsAg;
б) антитела срещу HIV 1 и HIV 2;
в) антитела срещу HCV.
21.22. Положителните плазмени сборове трябва да бъдат отхвърлени.
21.23. Трябва да бъдат освобождавани само партиди, получени от плазмени сборове, които са подложени на съответните изпитвания посредством полимеразоверижна реакция (или изследване за геномни последователности чрез амплификационна техника (NAT), при което е използван валидиран метод с подходяща чувствителност и специфичност, а резултатите са отрицателни по отношение на HCV РНК (HCV RNA).
21.24. Изискванията относно изпитването за вируси или други инфекциозни агенти (причинители) трябва да отчитат прогреса на науката както за инфекциозните агенти (причинители), така и за пригодността на съответните методи за изпитване.
21.25. Етикетите на отделните единици плазма, съхранявани за образуване на общ резерв и фракциониране, трябва да отговарят на условията, посочени в монографията "Човешка плазма за фракциониране" на Европейската фармакопея, и да носят най-малко идентификационния номер на донора, името и адреса на заведението, в което е събирана плазмата, или препратка към центъра по хематология и трасфузиология, отговорен за изготвянето, партидния номер на контейнера, температурата на съхранение, общия обем или тегло на плазмата, типа на използвания антикоагулант и датата на събиране и/или сепарация.
21.26. С цел да се сведе до минимум микробиологичното замърсяване на плазмата за фракциониране или внасянето на чужди материали в нея разтапянето и смесването трябва да се извършват в зона с клас на чистота най-малко "D", като операторите трябва да носят подходящо облекло, а също така маска за лицето и ръкавици. Методите, използвани за отваряне на саковете, разтапянето и смесването, трябва периодично да бъдат проверявани, например при изпитването за бионатоварване.
21.27. Трябва да бъде на разположение разработен метод за ясно отличаване на междинни и крайни продукти, които са претърпели процес на отстраняване или инактивиране на даден вирус, от тези, които не са претърпели такъв процес.
21.28. Валидирането на методите за отстраняване или инактивиране на вируси не трябва да бъде провеждано в производствените помещения с цел да се избегне подлагането на рутинното производство на риск от контаминация с използваните вируси.
Съхранение на мостри
21.29. При възможност трябва да бъдат съхранявани мостри от отделните кръводарявания с цел да се улесни всяка необходима процедура за обратна проследяемост. Нормално това би следвало да е отговорност на заведението за събиране на кръв и плазма. Мостри от всеки сбор трябва да бъдат съхранявани при подходящи условия за срок най-малко една година след изтичане на срока на годност на крайния продукт с най-дълъг срок на годност.
Действия с отхвърлени кръв, плазма и междинни продукти
21.30. Трябва да бъде разработена стандартна оперативна процедура за безопасно и ефективно отстраняване/изхвърляне на кръв, плазма или междинни продукти.
XХII.

history Квалифициране и валидиране
Общи положения
22.1. В този раздел са разгледани принципите за квалифициране и валидиране, приложими при производството на лекарствени продукти. Съгласно изискванията за ДПП производителите на лекарствени продукти трябва да определят какви дейности по валидирането е необходимо да бъдат извършени, за да се докаже, че е налице контрол на критичните моменти при провежданите дейности.

history Всички съществени промени на помещенията, оборудването и процесите, които могат да повлияят върху качеството на продукта, трябва да бъдат валидирани. Обхватът на валидирането трябва да се определи въз основа на оценка на риска.
Планиране и валидиране
22.2. Всички дейности по валидирането трябва да бъдат планирани. Основните елементи в програмата за валидиране трябва да бъдат ясно определени и документирани въз основа на основен план за валидиране (ОПВ) или аналогичен документ.
22.3. Основният план за валидиране трябва да е изготвен под формата на кратък и ясен документ.
22.4. Основният план за валидиране трябва да съдържа най-малко следната информация:
а) политика за валидиране;
б) организационна структура на дейностите по валидиране;
в) списък на помещенията, системите, оборудването и процесите, подлежащи на валидиране;
г) формат на документацията (използван формат за протоколите и докладите);
д) планиране;
е) контрол на промените;
ж) препратка към съществуващи документи.
22.5. При големи по мащаб проекти е необходимо да се разработят отделни общи планове за валидиране.
Документация
22.6. Необходимо е да се изготви протокол, в който да се определи как ще се проведе квалифицирането и валидирането. Протоколът трябва да бъде оценен и одобрен. В протокола трябва да се определят критичните етапи и минималните критерии.
22.7. Необходимо е да се изготви доклад, позоваващ се на протоколите от квалифицирането и/или валидирането, в който да са обобщени получените резултати, да са разгледани настъпилите отклонения и да са отразени съответните заключения, включително препоръки за отстраняване на несъответствията. Всички промени в плана, определен съгласно протокола, трябва да бъдат документирани и обосновани.
22.8. След успешно приключване на квалифицирането официалното освобождаване за следващия етап от квалифицирането и валидирането трябва да бъде извършено чрез писмено одобряване.
Квалифициране
Квалификация на дизайна
22.9. Първият етап от валидирането на нови помещения, системи или оборудване е квалификация на дизайна.
22.10. Съответствието на дизайна с изискванията за ДПП трябва да бъде доказано и документирано.
Квалификация на инсталирането
22.11. Квалификация на инсталирането трябва да бъде извършвана на нови или при промяна на съществуващи помещения, системи и оборудване.
22.12. Квалификацията на инсталирането включва:
а) инсталиране на оборудването и проверка на техническите характеристики с представената документация и спецификации;
б) проверка на работните инструкции и изискванията към поддръжката на производителя;
в) изисквания към калибрирането;
г) проверка на материалите, от които са изградени помещенията, системите и оборудването.
Квалификация на функционирането
22.13. Квалификацията на функционирането трябва да следва квалификацията на инсталирането.
22.14. Квалификацията на функционирането включва:
а) изпитвания, разработени въз основа на характеристиките на процесите, системите и оборудването;
б) изпитвания, включващи условия или съвкупност от условия, попадащи в максималните или минималните работни граници, т. нар. "най-лош случай".
22.15. Успешното приключване на квалификацията на функционирането позволява завършване на калибрирането, стандартните оперативни процедури, обучението на операторите и изискванията, свързани с превантивните дейности по поддръжката. Този вид квалифициране трябва да позволява пускане в експлоатация на помещенията, системите и оборудването.
Квалификация на поведението
22.16. Квалификацията на поведението трябва да следва успешното приключване на квалификацията на инсталирането и квалификацията на функционирането.
22.17. Квалификацията на поведението трябва да включва следното:
а) изпитвания с използване на материали, квалифицирани заместители или симулиран продукт, които са разработени въз основа на характеристиките на процеса и особеностите на помещенията, системите или оборудването;
б) изпитвания, включващи условия или съвкупност от условия, попадащи в максималните или минималните работни граници.
22.18. Въпреки че квалификацията на поведението е описана като отделна дейност, в някои случаи е по-подходящо да се извърши съвместно с квалификацията на функционирането.
Квалификация на съществуващи помещения, системи и оборудване
22.19. Трябва да са налице данни, удостоверяващи постигнатите технологични параметри и установените пределно допустими стойности на критичните показатели на производственото оборудване. Освен това калибрирането, почистването, превантивните мерки по поддръжката, оперативните процедури, процедурите и протоколите от обучението на персонала трябва да бъдат документирани.
Валидиране на процесите
Общи положения
22.20. Посочените тук принципи и изисквания се прилагат за производство на дозирани лекарствени форми. Те обхващат първоначалното валидиране на нови процеси, последващото валидиране на изменени процеси и ревалидирането.
22.21. Валидирането на процесите трябва да бъде извършено преди освобождаването за продажба на лекарствените продукти (проспективно валидиране). По изключение, когато това не е възможно, може да се наложи валидиране на процесите по време на производството (паралелно валидиране). Използваните процеси трябва да бъдат валидирани и по отношение на минал период (ретроспективно валидиране).
22.22. Преди да бъдат въведени в експлоатация, помещенията, системите и оборудването трябва да бъдат квалифицирани, а аналитичните методики да бъдат валидирани. Персоналът, извършващ валидирането, трябва да е обучен за целта.
22.23. Помещенията, системите, оборудването и процесите трябва да бъдат периодично оценявани за доказване, че функционират правилно.
Проспективно валидиране
22.24. Проспективното валидиране включва:
а) кратко описание на процесите;
б) критичните етапи от производството;
в) списък на използваното оборудване/помещения (включително измерващото, контролното и записващото оборудване) и информация за калибрирането им;
г) спецификация на готовите продукти;
д) списък на съответните аналитични методики;
е) контрол по време на производство с критерии на приемане;
ж) допълнителни изпитвания с посочени критерии и валидиране на методиките;
з) план за вземане на проби;
и) документиране и оценка на резултатите;
й) задължения и отговорности;
к) график за провеждане.
22.25. При провеждане на даден процес (със съответните етапи) при нормални условия може да бъде произведен определен брой партиди краен продукт. Теоретично броят на производствените цикли и събраната информация трябва да бъдат достатъчни за установяване на стойностите на стандартните параметри и тенденции и за събиране на достатъчно данни за оценката. Обикновено един процес се счита за валидиран, ако технологичните параметри са в установените граници при 3 последователни партиди/производствени цикъла.
22.26. Големината на партидите, предназначени за валидиране на процесите, трябва да съответства на стандартната при нормални условия на производство.
22.27. Ако партидите, използвани за валидиране, са предназначени за продажба или разпространение, условията, при които се произвеждат, трябва да съответстват на изискванията за ДПП и на условията в разрешението за употреба.
22.28. Резултатите от валидирането следва да са положителни.
Паралелно валидиране
22.29. По изключение може да се допусне започване на производство преди изпълнение на програмата за валидиране.
22.30. Решението за провеждане на паралелно валидиране трябва да бъде обосновано, документирано и одобрено от упълномощения за това персонал.
22.31. Изискванията към документацията за паралелно валидиране са същите като при проспективното валидиране.
Ретроспективно валидиране
22.32. Ретроспективното валидиране се прилага само при добре познати процеси и не е подходящо при нови промени в състава на продукта, оперативните процедури или оборудването.
22.33. Валидирането на такива процеси трябва да се извършва въз основа на събраните данни от производството. На съответните етапи от производството се изисква изготвянето на специфични протоколи и докладване на резултатите от прегледа на данните, в резултат на което се правят заключения и препоръки.
22.34. Данни за този вид валидиране се събират от документацията за производство и опаковане, контрола по време на процеса, дневниците за поддръжка, работните смени, характеристиките на процесите, готовите продукти, включително диаграмите за тенденциите и резултатите от стабилността при съхранение.
22.35. Партидите, избрани за ретроспективно валидиране, трябва да бъдат представителни за произведените количества по време на валидирането, при което трябва да бъдат включени и тези, които не са в съответствие със спецификациите си. Техният брой трябва да е достатъчен за установяване на пригодността и целесъобразността на процеса. За събиране на необходимия обем и вид данни за провеждане на ретроспективно валидиране на даден процес може да се наложи извършването на допълнителни изпитвания на музейните проби.
22.36. Обикновено при ретроспективното валидиране за оценка на възпроизводимостта на даден процес следва да се разгледат данните от 10 до 30 партиди, но е допустимо техният брой да е по-малък, ако това е обосновано.
Валидиране на почистването
22.37. Валидиране на почистването трябва да бъде извършвано за доказване ефективността на дадена процедура за почистване. Начинът на определяне на пределно допустимите стойности на остатъчни количества от продукти, почистващи препарати и микробно натоварване трябва да бъде съобразен с всеки конкретен случай. Установените граници трябва да могат да бъдат постигнати и доказани.
22.38. За целта трябва да бъдат използвани валидирани аналитични методики с необходимата чувствителност за откриване на остатъчните количества или замърсителите. Границите на чувствителност на всяка аналитична методика трябва да бъдат достатъчни за установяване на приетите пределно допустими стойности на остатъчните количества или замърсителите.
22.39.Обикновено е необходимо да бъдат валидирани само процедурите за почистване на повърхностите, които са в контакт с продукта. На повърхностите, които не контактуват с продукта, също трябва да бъде обърнато внимание. Интервалът от време между използването на оборудването и неговото почистване, както и между почистването и повторното му използване, трябва да бъде също валидиран. Интервалите и методиките за почистване трябва да бъдат определени.
22.40. При процедури за почистване на продукти и за процеси, които са подобни, е възможно да се определи допустим обхват на подобните процеси и продукти. При това трябва да бъде извършено само едно валидиране, прилагащо метода на "най-лошия случай" и отчитащо критичните параметри.
22.41. За доказване, че една методика е валидирана, обикновено процедурите за почистване трябва да бъдат приложени 3 последователни пъти, за да се установи, че те са подходящи за предназначението си.
22.42. Практиката на изпитване до установяване на отсъствие на замърсяване не е подходяща при валидиране на почистването.
22.43. Използването на продукти, чиито физикохимични свойства и характеристики са подобни на веществата, които трябва да бъдат отстранени, може да бъде допуснато по изключение, ако тези вещества са токсични и/или опасни.
Контрол на промените
22.44. Трябва да са налице писмени процедури за действията, които следва да се предприемат при смяна на изходен материал, компонент, оборудване, условия/обект на производство, технологичен метод, аналитични изпитвания или друга промяна, която може да повлияе върху качеството на продукта или възпроизводимостта на процеса. Чрез процедурите за контрол на промените трябва да се покаже, че са налице достатъчно данни, доказващи, че измененият процес ще доведе до получаването на продукт с желаното качество, съответстващ на утвърдените спецификации.
22.45. Всички промени, които могат да повлияят върху качеството на продукта или възпроизводимостта на процесите, трябва да бъдат документирани и одобрени. Влиянието на промените на помещенията, системите и оборудването върху продукта трябва да бъдат оценени с използването на анализ на риска. Необходимостта и обхватът на реквалифицирането и ревалидирането трябва да бъдат преценени.
Ревалидране
22.46. Помещенията, системите, оборудването, процесите и почистването трябва периодично да бъдат оценявани, за да се докаже, че са подходящи/годни за предназначението си. Ако не са извършени съществени промени по отношение на валидираните параметри, за целите на ревалидирането е достатъчно да се направи преглед, с който да се докаже, че помещенията, системите, оборудването и процесите отговарят на поставените изисквания.
Определения
22.47. Контрол на промените - система, чрез която квалифициран персонал в съответната област преразглежда предвидените и актуалните промени, които могат да повлияят върху валидираните параметри на помещенията, системите, оборудването и процесите. Целта е да се прецени необходимостта от действия, чрез които да се докаже и документира, че системата е валидирана.
22.48. Валидиране на почистването - валидиране на почистването е документирано доказване, че една одобрена процедура за почистване ще осигури оборудване, което е подходящо за производството на лекарствени продукти.
22.49. Паралелно валидиране - валидиране, извършено по време на стандартно производство на продукти, предназначени за продажба.
22.50. Квалификация на дизайна - документирано потвърждение, че проектната конструкция на помещенията, системите и оборудването са подходящи за предназначението си.
22.51. Квалификация на инсталирането - документирано потвърждение, че помещенията, системите и оборудването са така инсталирани или изменени, че да функционират в предвидените технологични граници.
22.52. Квалификация на поведението - документирано потвърждение, че помещенията, системите и оборудването са така свързани помежду си, че да функционират ефективно и надеждно в съответствие с утвърдения технологичен регламент и спецификация на продукта.
22.53. Валидиране на процес - документирано доказване, че един процес, проведен в рамките на установените параметри, протича ефективно и възпроизводимо до получаването на лекарствен продукт, съответстващ на утвърдената спецификация и изисквания за качество.
22.54. Проспективно валидиране - валидиране на процес за производство на разрешен за употреба продукт въз основа на натрупани данни за производството, изпитванията и контрола на партидите.
22.55. Ревалидиране - извършване на повторно валидиране на процес за доказване, че промените в процеса/оборудването, извършени в съответствие с процедурите за контрол на промените, не влияят отрицателно върху характеристиките на процеса и качеството на продукта.
22.56. Оценка на риска - метод за оценка и охарактеризиране на критичните параметри с оглед на функционалността на оборудването или процеса.
22.57. Симулиран продукт - материал с близки физични и при необходимост химични характеристики (например вискозитет, размер на частиците, рН и т.н.) с тези на продукта, подлежащ на валидиране. В много от случаите тези характеристики могат да бъдат постигнати в плацебо партида.
22.58. Система - съвкупност от оборудване с определено предназначение.
22.59. Най-лош случай - условия или съвкупност от условия, попадащи в максималните или минималните технологични граници или особености, посочени в стандартни оперативни процедури, при които вероятността от провеждане на неуспешен процес или получаване на некачествен продукт е значителна в сравнение с идеални условия.
XХIII.

history Сертифициране от квалифицирано лице и освобождаване на партиди лекарствени продукти
Обхват
23.1. Този раздел дава указания за сертифицирането от квалифицирано лице и освобождаването в Европейската общност (ЕО) или Европейската икономическа зона (ЕИЗ) на лекарствени продукти, за които е издадено разрешение за употреба, или лекарствени продукти, произведени за износ.
23.2. Разделът разглежда случаите, в които отделните етапи на производство и качествен контрол се извършват в различни обекти и/или от различни производители, или случаите, в които дадена партида от междинни или насипни продукти се разделя на повече от една партида готов лекарствен продукт. Разглежда се също освобождаването на партиди, внасяни в ЕО/ЕИЗ от трета страна, независимо дали е сключено споразумение за взаимно признаване между ЕО и съответната страна. Указанията могат да се прилагат и за лекарствени продукти, предназначени за клинични изпитвания, освен ако не съществуват други изисквания или по-специфични препоръки в раздел ХХ.
23.3. Този раздел не разглежда освобождаването от регулаторните или контролни органи на партиди кръвни или имунологични лекарствени продукти.
23.4. Основните изисквания за освобождаване на партиди лекарствени продукти са посочени в съответното разрешение за употреба. Посоченото в този раздел не отменя тези изисквания.
Общи положения
23.5. Всяка партида готов лекарствен продукт трябва да бъде сертифицирана от квалифицирано лице в ЕО/ЕИЗ, преди да бъде освободена за продажба или разпространение в ЕО/ЕИЗ или освободена за износ.
23.6. Целта на контрола при освобождаването на партиди в този смисъл е:
а) да се удостовери, че партидата е произведена и окачествена в съответствие с изискванията на разрешението за употреба, принципите за ДПП, установени в ЕО или в трета страна, приети за еквивалентни по силата на споразумение за взаимно признаване или друг нормативен акт преди пускането на пазара, и
б) да са налице условия за бързо идентифициране на квалифицираното лице, сертифицирало партидата, и проследяване на съответната документация, в случай че е необходимо да се проучи даден дефект или да се изтегли определена партида.
Въведение
23.7. Производството и качественият контрол на дадена партида лекарствен продукт се извършват на етапи, които могат да бъдат проведени в различни обекти и от различни производители. Всеки етап трябва да се извърши съгласно разрешението за употреба, изискванията за ДПП и останалото законодателство и трябва да се вземе предвид от квалифицираното лице, сертифициращо партидата краен лекарствен продукт преди пускането й на пазара.
23.8. В условията на промишлено производство обаче не е възможно само едно квалифицирано лице да е запознато с особеностите на всеки етап от производството. В този случай е необходимо квалифицираното лице, което сертифицира партидата краен лекарствен продукт, да се позове и на действията на други (междинни) квалифицирани лица. Затова трябва да е гарантирана компетентността на квалифицираното лице, освобождаващо партидата, и/или компетентността на другите (междинни) квалифицирани лица в рамките на утвърдената система по качество.
23.9. В случаите, в които някои от производствените етапи се провеждат в трета страна, съществува изискването производството и качественият контрол да са в съответствие с разрешението за употреба, производителят да е получил необходимите разрешения съгласно законодателството на съответната страна и при производството да се спазват добри производствени практики, най-малко еквивалентни на установените в ЕО.
23.10. Някои от термините, използвани в този раздел, имат конкретно значение съгласно дадените по-долу определения.
Основни положения
23.11. Дадена партида готов лекарствен продукт може да е преминала различни етапи на производство, внос, качествен контрол и съхранение в различни обекти, преди да бъде освободена. За всеки обект трябва да е издадено едно или повече разрешения за производство и да разполага най-малко с едно квалифицирано лице. Въпреки това крайният етап от сертифицирането при производство на дадена партида лекарствен продукт независимо в колко обекта се извършва трябва да бъде извършено от квалифицираното лице, което сертифицира партидите преди тяхното освобождаване.
23.12. Отделните партиди от даден лекарствен продукт могат да бъдат произвеждани/внасяни и освобождавани в различни обекти в ЕО/ЕИЗ. Например в разрешението за употреба по централизираната процедура могат да бъдат посочени обекти за освобождаване на партиди лекарствени продукти, разположени в повече от една страна членка. В разрешението за употреба, издадено от страна членка, могат да бъдат посочени също повече от един обект за освобождаване. В този случай притежателят на разрешението за употреба и всеки обект, в който е разрешено да се извършва освобождаване на партиди лекарствени продукти, трябва да са в състояние да идентифицират обекта, в който е освободена конкретна партида, и квалифицираното лице, извършило сертифицирането.
23.13. Квалифицираното лице, което сертифицира партиди готови лекарствени продукти преди тяхното освобождаване, трябва да извършва тази дейност въз основа на опита и познанията си за използваното оборудване и процедури, познанията на лицата, участващи в тези дейности, и системата за осигуряване на качеството. При вземането на решение квалифицираното лице може да се основе на данните, предоставени му от едно или повече квалифицирани лица, за съответствието на междинните етапи на производство в рамките на приложената система за осигуряване на качеството.
23.14. Данните, предоставяни от други квалифицирани лица, трябва да бъдат документирани и ясно да определят фактите, които потвърждават. Създадената организация за постигане на тези цели трябва да бъде определена в писмено споразумение.
23.15. Споразумението, посочено в предходната точка, е необходимо винаги когато едно квалифицирано лице взема решения въз основа на информация, предоставяна му от друго квалифицирано лице. Споразумението трябва да бъде в съответствие с изискванията на раздел VII.

history Квалифицираното лице, което сертифицира партидите готови лекарствени продукти, трябва да гарантира, че условията в споразумението се спазват. Формата на споразумението трябва да съответства на договореностите между заинтересованите страни, като например стандартна оперативна процедура в рамките на дружеството или официален договор между отделните дружества, дори ако те са част от една и съща група.
23.16. В споразумението трябва да са определени отговорностите на доставчика на насипния или междинния продукт. Тези отговорности включват задължението на доставчика да уведоми дружеството, което ги получава, за всяко отклонение, резултати, неотговарящи на спецификацията, несъответствие с ДПП, проучвания, сигнали или всички други въпроси, които трябва да се вземат предвид от квалифицираното лице, отговорно за сертифицирането на партидите готов продукт.
23.17. При използването на компютризирана система за документиране на сертифицирането и освобождаването на партиди трябва да бъде обърнато специално внимание на раздел ХVIII.
23.18. Сертифицирането на партидите готов лекарствен продукт в ЕО/ЕИЗ от квалифицираното лице въз основа на съответното разрешение за употреба не трябва да се извършва повторно при условие, че партидата не е напускала ЕО/ЕИЗ.
23.19. Независимо от конкретните условия за сертифициране и освобождаване на партиди трябва винаги да е възможно да се идентифицират и изтеглят незабавно всички продукти, които се считат за опасни поради отклонение в качеството на партидата.
Изпитване и освобождаване на партиди лекарствени продукти, произведени в ЕО/ЕИЗ
Производство в рамките на един обект
23.20. Ако всички етапи на производство и качествен контрол се извършват в рамките на един обект, провеждането на някои от изпитванията може да бъде възложено на други обекти, но квалифицираното лице в обекта за производство, което сертифицира партидите готов лекарствен продукт, носи самостоятелно отговорност за това в съответствие с приложената система за осигуряване на качеството. Независимо от това квалифицираното лице може да вземе предвид предоставените му данни за междинните етапи на производство и качествен контрол от други квалифицирани лица в обекта, отговорни за тези етапи.
Отделните производствени етапи се провеждат в различни обекти в рамките на едно дружество
23.21. В случай че отделните етапи на производство на дадена партида са извършени в различни обекти в рамките на едно дружество (за отделните обекти може да са издадени различни разрешения за производство), квалифицираното лице следва да е отговорно за всеки етап. Сертифицирането на партидите готов лекарствен продукт трябва да бъде извършено от квалифицираното лице на притежателя на разрешението за производство, отговорен за освобождаването на партидите за пускане на пазара. Квалифицираното лице може да поеме отговорност за всички етапи на производство и качествен контрол или да вземе предвид резултатите от предишните етапи, предоставени му от съответните квалифицирани лица, отговорни за тях.
Някои от междинните производствени етапи са възложени на друго дружество
23.22. Един или няколко от междинните етапи на производство и качествен контрол могат да бъдат възложени на притежател на разрешение за производство в друга страна членка. Квалифицираното лице на възложителя може да вземе предвид резултатите от съответните етапи, предоставени му от квалифицираното лице на изпълнителя, но е отговорно за удостоверяване, че тези дейности са извършени съгласно условията на писмено споразумение. Партидите готов лекарствен продукт трябва да бъдат сертифицирани от квалифицираното лице на притежателя на разрешението за производство, отговорно за освобождаване на партидите на пазара.
23.23. Дадена партида лекарствен продукт се опакова в различни обекти като няколко партиди готов лекарствен продукт, които се освобождават съгласно едно разрешение за употреба. Този вариант е възможен в случаите на разрешение за употреба, издадено на национално ниво, когато всички обекти са разположени в една страна членка, или в случаите на разрешение за употреба по централизираната процедура, когато обектите са разположени в повече от една страна членка.
23.23.1. Едната от възможностите е квалифицираното лице на притежателя на разрешението за производство, произвеждащ насипния лекарствен продукт, да сертифицира всички партиди готов лекарствен продукт преди освобождаването им за пазара. При извършването на тази дейност квалифицираното лице може да поеме самостоятелно отговорност за всички етапи на производство и качествен контрол или да вземе предвид данните, предоставени му от квалифицираните лица на обектите за опаковане.
23.23.2. Другата възможност предвижда сертифицирането на всяка партида готов лекарствен продукт преди нейното освобождаване за пазара да се извършва от квалифицираното лице на производителя, който е провел дейностите по крайното опаковане. При извършването на тази дейност квалифицираното лице може да поеме самостоятелно отговорност за всички етапи на производство и качествен контрол или да вземе предвид данните за партидата, предоставени му от квалифицираното лице на производителя на насипния продукт.
23.23.3. Във всеки от случаите на опаковане в различни обекти, посочени в едно разрешение за употреба, трябва да е на разположение служител, обикновено квалифицираното лице на производителя на партидата насипен продукт, който носи цялата отговорност за всички освободени партиди готови продукти. Задължение на този служител е да следи за проблеми в качеството на партидите готов лекарствен продукт и да предприема необходимите действия във връзка с настъпили проблеми с партидите насипен лекарствен продукт.
23.24. Дадена партида лекарствен продукт се опакова в различни обекти като няколко партиди готов лекарствен продукт, които се освобождават съгласно различни разрешения за употреба. Този вариант е възможен в случаите, в които международно дружество е притежател на разрешения за употреба на национално ниво за даден продукт в няколко страни членки, или в случаите, в които генеричен производител закупува насипни лекарствени продукти, опакова ги и ги освобождава за продажба съгласно разрешението си за употреба.
23.24.1. Квалифицираното лице на производителя, извършващ опаковането, което сертифицира крайния лекарствен продукт, може да поеме самостоятелно отговорност за всички етапи на производство и качествен контрол или може да вземе предвид данните, предоставени му от квалифицираното лице на производителя на насипния продукт.
23.24.2. Всеки проблем, свързан с партидите готов лекарствен продукт, възникнал при производството на партидите насипен продукт, трябва да бъде докладван на квалифицираното лице, отговорно за оценяването на партидите насипен продукт, което след това трябва да предприеме необходимите действия във връзка с всички партиди готов лекарствен продукт, произведени от партидата насипен лекарствен продукт, за която съществуват съмнения за отклонения в качеството. Тези условия трябва да бъдат определени в писмено споразумение.
23.25. Партидите готов лекарствен продукт се закупуват и освобождават за пазара от притежателя на разрешението за производство в съответствие с разрешението за употреба, което е получил. Това може да се случи, ако дадена компания, разпространяваща генерични лекарствени продукти, притежава разрешение за производство за продукти, произведени от друга компания, и купува готови лекарствени продукти, които не са сертифицирани съгласно разрешението за употреба, което притежава, и в същото време ги освобождава въз основа на разрешението си за производство в съответствие с разрешението си за употреба.
23.25.1. В този случай квалифицираното лице на купувача трябва да сертифицира партидите готов лекарствен продукт преди тяхното освобождаване. При извършването на тази дейност квалифицираното лице може да поеме самостоятелно отговорност за всички производствени етапи или да вземе предвид данните от оценката на партидата, предоставени му от квалифицираното лице на производителя.
Лабораторията за качествен контрол и обектът за производство са посочени в различни разрешения за производство
23.26. Квалифицираното лице, освобождаващо партидите готов лекарствен продукт, може да поеме самостоятелно отговорност за лабораторните изпитвания или да вземе предвид данните и резултатите от изпитването, предоставени му от друго квалифицирано лице. Не е задължително лабораторията, в която се извършват изпитванията, и съответното квалифицирано лице да са в същата страна членка, в която е притежателят на разрешението за производство, освобождаващ партидата. Ако такива данни не са предоставени, квалифицираното лице трябва лично да е запознато с условията в лабораторията, в която се извършват изпитванията и съответните процедури, имащи отношение към продуктите, които се сертифицират.
Изпитване и освобождаване на партиди лекарствени продукти, внесени от трета страна
Общи положения
23.27. Вносът на готови лекарствени продукти трябва да се извършва от вносител, който отговаря на изискванията на чл. 161 ЗЛПХМ.
23.28. Всяка внесена партида готов лекарствен продукт трябва да бъде сертифицирана от квалифицираното лице на вносителя преди освобождаването й за продажба в ЕО/ЕИЗ.
23.29. Ако между ЕО и третата страна износител не е в сила споразумение за взаимно признаване, проби от всяка внасяна партида трябва да се изпитват в ЕО/ЕИЗ преди сертифицирането на готовия лекарствен продукт от квалифицирано лице. Не е задължително вносът и изпитването да се извършват в една и съща страна членка.
23.30. Указанията в този раздел са в сила и за вноса на междинни лекарствени продукти.
Внасяне на цялото количество от партидата лекарствен продукт или част от нея
23.31. Цялата партида или част от нея трябва да бъдат сертифицирани от квалифицираното лице на вносителя преди нейното освобождаване. Посоченото квалифицирано лице може да вземе предвид данните от контрола и изпитванията на внесената партида, предоставени от квалифицираното лице на друг притежател на разрешение за производство.
23.32. Една част от партидите готов лекарствен продукт се внасят, след като друга част от същата партида е била внесена в същия или друг обект.
23.32.1. Квалифицираното лице на вносителя, внасящ последваща част от партидата, може да вземе предвид изпитванията и сертифицирането на първата част от партидата, извършено от друго квалифицирано лице. В този случай квалифицираното лице трябва да удостовери със съответните документи, че двете части са от една и съща партида, че следващата част е транспортирана при същите условия като първата част и че изпитаните проби са представителни за цялата партида.
23.32.2. Условията, посочени в точка 23.33, могат да бъдат изпълнени, ако производителят, намиращ се в трета страна, и вносителят, намиращ се в ЕО/ЕИЗ, принадлежат към една компания, функционираща съгласно корпоративна система за осигуряване на качеството. Ако квалифицираното лице не може да осигури спазването на условията в точка 23.33, всяка партида или част от партида трябва да бъдат разглеждани като отделна партида.
23.32.3. Когато отделните части на партидата са освободени съгласно едно разрешение за употреба, трябва да има назначен служител, обикновено квалифицираното лице на вносителя на първата част на партидата, който да поеме отговорност за документиране на вноса на всички части на партидата и за осигуряване проследяемостта на разпространението на всички части от партидата в ЕО/ЕИЗ. Този служител трябва да е информиран за всяко установено отклонение в качеството на която и да е част от партидата и да съгласува всички необходими действия, свързани с тези отклонения и тяхното решаване.
Местоположение на обектите за вземане на проби и изпитване в ЕО/ЕИЗ
23.33. Взетите проби трябва да бъдат представителни за партидата и да бъдат изпитани в ЕО/ЕИЗ. За оценка на партидата е желателно да бъдат вземани проби по времето на самото производство в третата страна. Например пробите за изпитване за стерилност е най-подходящо да бъдат взети по време на пълненето на лекарствения продукт. Въпреки това за оценка на партидата след съхранението и транспортирането й трябва да бъдат взети проби след получаването на партидата в ЕО/ЕИЗ.
23.33.1. В случаите, в които пробите са взети в трета страна, те трябва да бъдат транспортирани при същите условия като партидата, която представят. Ако се изпращат отделно, трябва да бъде доказано, че пробите са представителни за партидата чрез определяне и проследяване на условията на съхранение и транспортиране. В случаите, в които квалифицираното лице взема предвид условията за вземане на проби и резултатите от изпитванията в трета страна, това трябва да бъде доказано със съответните данни.
Изпитване и освобождаване на партиди лекарствени продукти, внесени от трета страна, с която ЕО е сключила споразумение за взаимно признаване
23.34. Дадено споразумение за взаимно признаване не отменя изискването квалифицирано лице в ЕО/ЕИЗ да сертифицира партидите преди тяхното освобождаване за продажба или разпространение в ЕО/ЕИЗ освен в случаите, в които това е посочено в самото споразумение. Въпреки това обаче съгласно условията, посочени в дадено споразумение, квалифицираното лице на вносителя може да вземе предвид предоставените му данни от производителя, съгласно които партидата е произведена и изпитана в съответствие с разрешението за употреба и изискванията за ДПП, установени в третата страна. В този случай не е необходимо да се извършва отново пълно изпитване. Квалифицираното лице може да сертифицира и освободи партидата, ако прецени, че предоставените данни позволяват това, ако транспортирането е извършено съгласно изискваните условия и ако партидата е получена и съхранявана в ЕО/ЕИЗ от вносител при спазване на изискванията, посочени в точка 23.35.
Задължения на квалифицираното лице
23.35. За да сертифицира дадена партида преди нейното освобождаване, квалифицираното лице трябва да осигури спазването на следните изисквания:
а) партидата и нейното производство са в съответствие с условията на разрешението за употреба (както и с разрешението за внос при необходимост);
б) производството се извършва в съответствие с изискванията за ДПП, а вносът от трета страна - в съответствие с изискванията за ДПП, отговарящи най-малко на тези, посочени в ръководството за ДПП на ЕО;
в) основните производствени процеси и методики за качествен контрол са валидирани и са взети предвид действителните условия за производство и документация;
г) всяко отклонение от планираните промени на производствените дейности или качествения контрол са одобрени от отговорните лица в съответствие с утвърдената система; всички изменения, изискващи промяна на разрешението за употреба или разрешението за производство, са разрешени от съответния регулаторен орган;
д) всички необходими контролни дейности и изпитвания са извършени (включително допълнително вземане на проби, проверки и анализ поради отклонения в планираните промени);
е) цялата документация за производството и качествения контрол е изготвена и одобрена от съответния персонал, упълномощен за това;
ж) всички проверки са извършени съгласно системата за осигуряване на качеството;
з) да вземе предвид всички други фактори, които са му известни и които имат отношение към качеството на партидата.
23.36. На квалифицираното лице могат да бъдат възложени допълнителни задължения съгласно съответното национално законодателство или административни процедури.
23.37. Квалифицираното лице, потвърждаващо съответствието на определен междинен етап от производството, има същите задължения като изброените по-горе по отношение на този етап, освен ако в споразумения между квалифицираните лица не е посочено друго.
23.38. Квалифицираното лице трябва да поддържа знанията и опита си в съответствие с техническия и научния напредък и промените в управлението на качеството, свързани с продуктите, които сертифицира.
23.39. Ако се налага квалифицираното лице да сертифицира партида лекарствен продукт, с чиито особености на производство не е запознато, например при въвеждане на нова гама продукти или започване на работа при друг производител, квалифицираното лице трябва да придобие съответните познания и опит за изпълнението на тези задължения.
23.40. В съответствие с разпоредбите на националното законодателство на страната може да е необходимо квалифицираното лице да уведоми регулаторния орган за посочените промени и да се наложи промяна на разрешението.
Определения
23.41. Партида насипен лекарствен продукт - партида лекарствен продукт с големина, посочена в заявлението за разрешаване за употреба, готова за опаковане в първична опаковка или в първична опаковка, готова за опаковане във вторична опаковка/крайна опаковка. (Партидата насипен лекарствен продукт може да е течен продукт, твърда дозирана лекарствена форма, като таблетки или капсули, или пълни ампули.)
23.42. Сертифициране на партиди готов лекарствен продукт - сертифицирането в регистър или аналогичен документ от квалифицирано лице съгласно чл. 51 от Директива 2001/83/ЕС преди освобождаване за продажба или разпространение.
23.43. Протокол за потвърждение - подписано съгласие, че даден процес или изпитване са проведени в съответствие с изискванията за ДПП и съответното разрешение за употреба, изложено писмено от квалифицираното лице, отговорно за сертифициране на партидата готов продукт преди нейното освобождаване.
23.44. Партида готов лекарствен продукт - по отношение на контрола на крайния лекарствен продукт партида готов лекарствен продукт означава всички съставки на фармацевтичната форма, произведени от едно и също начално количество суровини и преминали един и същ процес на обработващи и/или стерилизиращи процеси или в случай на непрекъснат производствен процес всички бройки, произведени за определен период от време. В контекста на този раздел терминът се отнася за партида лекарствен продукт в своята крайна опаковка, предназначен за освобождаване на пазара.
XХIV.

history Освобождаване по показатели
Принцип
24.1. Освобождаването по показатели трябва да отговаря на основните изисквания на добрата производствена практика и да следва посочените в този раздел указания.
Освобождаване по показатели
24.2. Освобождаването по показатели представлява извършване на поредица от контролни изпитвания по време на производствения процес ("in-process"), осигуряващи по-висока степен в съответствието на качеството на готовия продукт с изискванията на спецификацията в сравнение с крайния контрол.
24.3. Освобождаването по показатели на партиди може да включва по-специфични показатели за изследване като алтернатива на рутинния краен контрол. Одобряването на освобождаването по показатели трябва да се извършва съвместно с отговорните за качеството на продукта длъжностни лица в дружеството и инспекторите по ДПП.
Освобождаване по показатели за стерилни лекарствени продукти
24.4. Включва изпитвания за качество на крайния продукт без провеждане на тест за стерилност. Елиминирането на теста за стерилност трябва да се основава на успешно демонстриране, че са постигнати валидирани условия при производството на стерилни лекарствени продукти.
24.5. Извършването на теста за стерилност като контролно изпитване дава възможност да се установи голямо несъответствие в системата по осигуряване на стерилността на крайния продукт, което се дължи на недостатъци в използвания метод.
24.6. Освобождаването по показатели може да бъде одобрено само ако данните за съответствието при производството на партидите с добрата производствена практика дават достатъчна сигурност, че процесът на стерилизация е одобрен и валидиран.
24.7. Освобождаването по показатели за стерилни лекарствени продукти може да се прилага за лекарствени продукти, които се подлагат на стерилизация в тяхната вторична опаковка.
24.8. Стерилизационните методи съгласно Европейската фармакопея, включващи пара, суха топлина и йонизиращо лъчение, могат да се включат в препоръките за освобождаване по показатели на стерилни продукти.
24.9. Не е подходящо да се извършва освобождаване по показатели за нови лекарствени продукти, тъй като е необходимо наличието на задоволителни резултати от тестовете за стерилност за формиране на критериите за толерантност. В някои случаи е допустимо да се извършва освобождаване по показатели за нови стерилни лекарствени продукти, ако разликите с други одобрени вече за освобождаване по показатели лекарствени продукти са минимални и установените за тях методи се считат подходящи и приложими за новия продукт.
24.10. Необходимо е да се направи анализ на риска на методиката за осигуряване на стерилност, концентриран върху оценката при освобождаването на нестерилизирани продукти.
24.11. Производителят трябва да има опит при осигуряване на условия за ДПП.
24.12. Натрупаните исторически данни при производството на нестерилни лекарствени продукти и резултатите от тестовете за стерилност могат да се вземат предвид при оценка на съответствието на условията на производство с изискванията на добрата производствена практика.
24.13. Необходимо е производителят да разполага на място със специалист с опит в осигуряването на стерилност на крайни продукти, както и с квалифициран микробиоло г.
24.14. Валидирането на производствения процес на продукта трябва да гарантира, че неговото производство е възможно да се поддържа при съответните условия.
24.15. Системата за контрол на промените трябва да включва и преглед на всички промени, свързани с персонала, ангажиран в осигуряване на стерилността на крайния продукт.
24.16. Необходимо е наличие на система за контрол на микробното замърсяване на продукта преди стерилизирането му.
24.17. Трябва да се изключи всяка възможност за кръстосано замърсяване между стерилни и нестерилни лекарствени продукти. Това може да се осигури чрез физически прегради или валидирани електронни системи.
24.18. Протоколите за стерилизация трябва да се проверяват за съответствие с изискванията на спецификацията поне чрез две независими системи за контрол. Тези системи трябва да се състоят от двама души или от валидирана компютърна система и един човек.
24.19. Преди освобождаването на партидата е необходимо да бъдат потвърдени следните допълнителни показатели, а именно, че:
а) използваното оборудване за стерилизация подлежи на системни проверки и техническа поддръжка;
б) всички извършени промени и ремонти са одобрени от инженера и микробиолога, представляващи квалифицирания персонал;
в) всички измервателни уреди са калибрирани;
г) оборудването за стерилизация притежава актуален валидационен статус за произвеждания продукт.
24.20. След като освобождаването по показатели е било одобрено веднъж, всички решения за освобождаване или отхвърляне на партидата трябва да се базират на одобрени спецификации. Несъответствието със спецификацията на освобождаването по показатели може да се ревизира чрез извършване на тест за стерилност.
Определения
24.21. Освобождаване по показатели на партиди - система за освобождаване на партиди, която гарантира, че лекарственият продукт отговаря на заложените изисквания за качество, базираща се на информация, получена по време на производството, че е произведен в съответствие със специфични изисквания на добрата производствена практика.
24.22. Система за осигуряване на стерилност - представлява набор от условия, които осигуряват стерилността на лекарствения продукт. За лекарствени продукти, подлежащи на стерилизация на краен етап от производствения процес, тази система включва следните етапи:
а) структура на продукта;
б) потвърждение и по възможност контрол на микробиологичните условия на изходните материали (например газове и лубриканти);
в) контрол на замърсяването на процеса на производство за избягване на достъпа на микроорганизми и тяхното размножаване в лекарствения продукт; това се постига чрез почистване и саниране на повърхностите, намиращи се в контакт с лекарствения продукт, превенция на замърсяване от въздуха, като се използват чисти помещения, ограничения във времето за извършване на процеса и ако е възможно, провеждане на филтрация;
г) предотвратяване на кръстосано замърсяване между стерилни и нестерилни потоци пара;
д) осигуряване на целостта на продукта;
е) процес на стерилизация;
ж) цялостна система по качеството, която включва система за осигуряване на стерилност (контрол на промените, обучение, писмени процедури, проверки за освобождаването, планирана превантивна поддръжка, анализ на методите определяне на допустима грешка анализ на авариен режим, предотвратяване на човешка грешка, калибириране на валидирането).
XХV.

history Добра производствена практика на активни вещества
Въведение
Цел
25.1. Целта на този раздел е да осигури ръководство за Добра производствена практика на активни вещества под контрола на подходяща система за управление на качеството. Ръководството следва да подпомогне осигуряването на съответствие на активните вещества с изискванията за качество и чистота, за които претендират или се предполага, че притежават.
Обхват
25.2. Този раздел като цяло не обхваща безопасността на персонала, ангажиран в производството, нито опазването на околната среда. Контролът в това отношение е отговорност на производителите и се ръководи от законодателството.
25.3. Този раздел не определя изискванията при регистрация и не променя изискванията на фармакопеята. Тук не се засягат пълномощията на отговорната регулаторна агенция да установи специфични изисквания по отношение на регистрацията на активни вещества в контекста на разрешенията за производство и търговия или употребата на лекарствени продукти. Всички отговорности трябва да бъдат представени в документите за регистрация.
25.4. Този раздел се отнася за производителите на активни вещества за влагане в лекарствени продукти за хуманната медицина. Отнася се за производителите на стерилни активни вещества само до момента, след който веществата се подлагат на стерилизация. Стерилизацията и асептичното производство на стерилни активни вещества не са обхванати в този раздел, но би трябвало да бъдат извършвани в съответствие с Ръководството за добра производствена практика на всички видове лекарствени продукти и активни вещества.
25.5. Този раздел важи за активни вещества, произведени чрез химичен синтез, екстракция, клетъчно култивиране/ферментация, при възстановяване на природни източници или при каквато и да е комбинация от тези процеси. Специално упътване за активни вещества, произведени чрез клетъчно култивиране/ферментация, е описано в точки от 25.306 до 25.334.
25.6. Този раздел изключва всички ваксини, цели клетки, цяла кръв и плазма, кръв и производни на плазмата (фракции на плазмата), както и геннотерапевтични активни вещества.

history Същевременно включва активни вещества, които са произведени с използване на кръв или плазма като изходен материал. Трябва да бъде отбелязано, че клетъчни субстрати (от бозайници, растения, насекоми или микроорганизми, тъкани или други животински източници, включително генномодифицирани животни) и етапите в по-ранния стадий на процеса могат да бъдат обект на ДПП, но не са обхванати в този раздел. Този раздел не важи за медицински газове, опаковани насипни лекарствени (медицински) продукти, както и за производствените/контролни аспекти, специфични за радиофармацевтичните лекарствени продукти.
25.7. Точки от 25.335 до 25.357 представляват указания, предназначени само за производителите на активни вещества, използвани при производството на лекарствени продукти за клинични изпитвания.
25.8. Производителят би трябвало да определя и документира обосновката за момента, от който започва производството на активното вещество. За синтетични процеси това е моментът, в който изходният материал за активно вещество се включва в процеса. За други процеси (ферментация, екстракция, пречистване и други) тази обосновка би трябвало да се установява в зависимост от случая. Посочената по-долу таблица № 1 дава насока за моментите, в които изходният материал за активното вещество обикновено се включва в процеса.
25.9. За етапите на производство на междинен продукт или активно вещество от този определен момент нататък следва да бъдат прилагани съответните изисквания на ДПП, описани в този раздел. Това следва да включва и валидирането на критичните производствени етапи, които са определящи за качеството на активно вещество. Трябва да се отбележи, че ако производителят избира да валидира даден етап от процеса, то това не означава непременно, че този етап е критичен.
25.10. Препоръките в този документ могат да бъдат приложени за етапите, показани в сиво в таблица № 1. Това не означава, че всички етапи трябва да бъдат завършени. Стриктното спазване на ДПП при производството на активни вещества би трябвало да нараства с протичането на процеса от началните към крайните етапи, пречистването и опаковането. Физичните процеси, извършвани с активни вещества, като гранулиране, обвиване или физически манипулации във връзка с размера на частиците (смилане, микронизиране), трябва да бъдат отнесени най-малко към стандартите на този раздел.
25.11. Този раздел не се отнася за етапите, предшестващи включването на изходните суровини за активно вещество.
Таблица № 1: Прилагане на този раздел към производството на активни вещества

history

history

history

history Управление на качеството
Принципи
25.12. Качеството трябва да бъде отговорност на всички служители, ангажирани в производството.
25.13. Всеки производител трябва да създаде, документира и осъществява ефективна система за управление на качеството, която включва активното участие на ръководните кадри и съответния персонал, зает в производството.
25.14. Системата за управление на качеството трябва да обхваща организационната структура, процедурите и похватите, както и дейностите, необходими за осигуряване на съответствието на активни вещества със спецификациите за качество и чистота. Всички дейности, свързани с качеството, трябва да бъдат дефинирани и документирани.
25.15. Трябва да има отдел по качеството, който да е независим от отдел "Производство" и да обединява отговорностите на отделите "Осигуряване на качеството" и "Качествен контрол". Това може да бъде под формата на отделни отдели "Осигуряване на качеството" и "Качествен контрол", един-единствен служител или група от служители, в зависимост от размера и структурата на организацията.
25.16. Служителят, оторизиран да освобождава междинни продукти и активни вещества, трябва да бъде точно определен.
25.17. Всички дейности, свързани с качеството на произвеждания продукт, трябва да бъдат документирани в момента на тяхното извършване.
25.18. Всякакви отклонения от установените процедури трябва да бъдат документирани и обяснени. Критичните отклонения трябва да бъдат разследвани и заключенията от тях да бъдат документирани.
25.19. Не трябва да бъдат освобождавани или използвани материали, преди да бъде получено задоволително заключение от оценката на отдел "Качествен контрол", освен ако не са налице подходящи системи, които да позволяват такава употреба (например освобождаване под карантина, описано в точка 25.190, или употреба на суровини или междинни продукти, чакащи заключението от анализа/изпитването).
25.20. Трябва да бъдат разработени процедури за уведомяване на отговорните лица от ръководството в най-кратък срок за извършени самоинспекции, сериозни несъответствия с изискванията на добрата производствена практика, дефекти на продуктите и свързаните с тях дейности (оплаквания във връзка с качеството, рекламации, действия на ръководството).
Отговорности на отделите по качеството
25.21. Отделите по качеството трябва да бъдат ангажирани с всички въпроси/дейности, свързани с качеството.
25.22. Отделите по качеството трябва да преразглеждат и одобряват всички документи, имащи отношение към качеството.
25.23. Основните отговорности на независимите отдели по качеството не трябва да бъдат делегирани. Тези отговорности трябва да бъдат описани писмено и да включват следните дейности, без непременно да се ограничават с тях:
а) освобождаване или отхвърляне на всички активни вещества; освобождаване или отхвърляне на междинни продукти за употреба извън контрола на компанията;
б) създаване на система за освобождаване или отхвърляне на суровини, междинни продукти, опаковъчни и печатни материали;
в) преглед на пълната партидна документация и записите от лабораторните анализи за всички критични етапи на процеса преди освобождаването на активни вещества за продажба;
г) проверка за изследването на критичните отклонения и за предприетите мерки за тяхното отстраняване;
д) одобряване на всички спецификации и основни производствени инструкции;
е) одобряване на всички процедури, свързани с качеството на междинни продукти и на активни вещества;
ж) проверка за извършването на самоинспекции;
з) одобряване на производителите на междинни продукти и активни вещества, с които има сключени възлагателни договори;
и) одобряване на промените, които е възможно да повлияят върху качеството на междинните продукти или на активните вещества;
й) преглед и одобряване на протоколите и докладите от валидирането;
к) проверка за разследването на оплакванията, свързани с качеството, и за предприетите мерки по тяхното отстраняване;
л) проверка за използването на ефективни системи за поддръжка и калибриране на оборудването, използвано по време на критичните етапи на процеса;
м) проверка за необходимите изпитвания на материалите и докладване на резултатите;
н) проверка за наличието на данни за стабилността, които да потвърждават валидността на датата на повторен анализ или датата на изтичане срока на годност, както и условията на съхранение на активни вещества и/или междинни продукти, където е необходимо;
о) извършване на ревизии на качеството на продукта (както е посочено в точки 25.27 и 25.28).
Отговорности на отдел "Производство"
25.24. Отговорностите (задълженията) на отдел "Производство" трябва да бъдат описани в писмен вид и трябва да включват следните дейности, без непременно да се ограничават с тях:
а) изготвяне, преразглеждане, одобряване и разпространение на инструкциите за производство на междинни продукти и активни вещества съгласно писмени процедури;
б) производство на активни вещества и когато е необходимо, на междинни продукти в съответствие с одобрени процедури;
в) преглед на всички записи, свързани с партидата, и проверка за тяхната завършеност и наличието на заверка (печат);
г) проверка за наличието на доклад и оценка за всички отклонения в производството, както и за разследването на критичните отклонения и документиране на заключенията от тях;
д) проверка за чистота и когато е необходимо, дезинфекция на производственото оборудване;
е) проверка за извършване на необходимите калибровки, тяхното документиране и съхранение на записите;
ж) проверка за поддържането на помещенията и оборудването съгласно изискванията и за своевременното изготвяне на протоколи и дневници;
з) проверка за прегледа и одобрението на протоколите и докладите от валидирането;
и) оценяване на предложените промени в продукта, процеса или оборудването;
й) проверка за квалифицирането на новата и съответно на модифицираната апаратура и оборудване.
Самоинспекции
25.25. За да бъде потвърдено съответствието с принципите на ДПП за производството на активни вещества, съгласно утвърден график трябва да бъдат провеждани вътрешни проверки (самоинспекции).
25.26. Констатациите от проверките и съответните корективни мерки трябва да бъдат документирани и доведени до знанието на отговорните длъжностни лица във фирмата. Одобрените корективни мерки трябва да бъдат изпълнени по най-бързия и ефективен начин.
Преглед на качеството на продукта
25.27. Необходимо е да бъде извършван периодичен преглед на качеството на активните вещества с цел да бъде потвърдено постоянството (стабилността) на процеса. Такъв преглед трябва да бъде извършван всяка година и да включва най-малко следното:
а) преглед на критичния "in-process" контрол и резултатите от критичните тестове на активни вещества;
б) преглед на всички партиди, които не са отговорили на утвърдените спецификации;
в) преглед на всички критични отклонения или несъответствия и на свързаните с тях разследвания;
г) преглед на всички промени, свързани с процесите или аналитичните методики;
д) преглед на резултатите от програмата за мониторинг на стабилността;
е) преглед на всички изтеглени партиди, оплаквания и рекламации, свързани с качеството;
ж) преглед на адекватността на корективните действия.
25.28. Резултатите от този преглед трябва да бъдат оценени и да бъде направено заключение дали да бъдат предприети корективни действия или някакво ревалидиране. Причините за корективните мерки трябва да бъдат документирани. Одобрените корективни мерки трябва да бъдат изпълнени по най-бързия и ефективен начин.
Персонал
Квалификация на персонала
25.29. Персоналът трябва да бъде достатъчно на брой, с подходящо образование, обучение и/или опит, за да изпълнява и наблюдава производството на междинни продукти и активни вещества.
25.30. Отговорностите на персонала, ангажиран в производството на междинни продукти и активни вещества, трябва да бъдат точно определени в писмен вид.
25.31. Редовно трябва да бъде провеждано обучение, ръководено от квалифицирани лектори. То трябва да покрива най-малко специфичните операции, извършвани от служителите, и принципите на ДПП, свързани с функциите им. Записите от обученията трябва да бъдат съхранявани. Обученията трябва периодично да бъдат оценявани.
Хигиена на персонала
25.32. Персоналът трябва да поддържа добра лична хигиена и да е в добро здравословно състояние.
25.33. Персоналът трябва да носи чисто облекло, подходящо за извършваните производствени дейности, в които участва.

history Облеклото трябва да бъде сменяно на определените за целта места.

history Когато е необходимо с цел предпазване на междинните продукти и активните вещества, трябва да бъдат носени допълнителни предпазни части на облеклото, предназначени за главата, лицето и ръцете и дланите на операторите.
25.34. Трябва да бъде предотвратен директният контакт на кожата на ръцете на персонала с междинните продукти или активните вещества.
25.35. Пушенето, храненето, пиенето, дъвченето на дъвки и съхранението на храна трябва да бъде ограничено в точно определени зони, предназначени за целта и ясно обозначени, които да бъдат отделени от производствените зони.
25.36. Персонал, който страда от инфекциозни болести или има отворени рани по откритите части на тялото си, не трябва да взема участие в дейности, при които може да се компрометира качеството на активното вещество. Във всеки един момент, когато бъде установено, че член на персонала е болен или има открити рани по тялото си, то той трябва да бъде отстранен от дейностите, при които здравословното му състояние би могло да повлияе неблагоприятно качеството на активното вещество, до момента, в който състоянието му се подобри или квалифицирано медицинско лице потвърди, че участието на служителя няма да изложи на опасност качеството и сигурността на активното вещество.
Консултанти
25.37. Консултантите по производството и контрола на междинни продукти и активни вещества трябва да имат подходящите образование, обучение и опит, необходими за даване на съвети по въпросите, за които са ангажирани.
25.38.Трябва да бъдат съхранявани документи с името, адреса и квалификацията на консултантите, както и типа обслужване, поддържано от тях.
Помещения и апаратура
Дизайн и конструкция
25.39. Помещенията и оборудването, използвани за производство на междинни продукти и активни вещества, трябва да бъдат инсталирани, предназначени и конструирани по начин, който да улеснява почистването и поддръжката им, както и операциите в зависимост от типа и етапа на производство. Оборудването трябва да бъде конструирано по начин, който свежда до минимум опасността от замърсяване. В случаите, когато за междинните продукти или активните вещества е одобрена спецификация за микробиологично качество, оборудването трябва да бъде изпълнено по начин, който да ограничава излагането на продуктите на нежелано микробиологично замърсяване.
25.40. Помещенията и оборудването трябва да разполагат с достатъчно пространство за подходящото разположение на оборудването и материалите с цел да се предотврати объркване и замърсяване.
25.41.Когато самото оборудване (затворена система) осигурява адекватна защита на материала, тогава то може да бъде инсталирано извън производствените помещения.
25.42. Потоците на материалите и персонала през помещенията и оборудването трябва да се движат по начин, който да предпазва от объркване и замърсяване.
25.43. Трябва да има определени зони или други контролни системи за следните дейности:
а) получаване, идентификация, вземане на проби и карантиниране на постъпващи суровини и на такива, които чакат освобождаване или отхвърляне;
б) карантиниране преди освобождаване на междинни продукти и активни вещества;
в) вземане на проби от междинни продукти и активни вещества;
г) съхранение на отхвърлените материали до по-нататъшни разпореждания (връщане, преработване или унищожаване);
д) съхранение на освободени материали;
е) производствени операции;
ж) операциите по опаковане и етикетиране;
з) лабораторни операции.
25.44. Трябва да бъдат осигурени подходящи помещения за измиване, както и тоалетни за персонала. Тези помещения трябва да бъдат снабдени с топла и студена вода, сапун или детергент, сешоари или кърпи за еднократна употреба за подсушаване на ръцете. Санитарните помещения трябва да бъдат отделени от производствените помещения, но да са лесно достъпни. При необходимост трябва да бъдат осигурени и помещения за вземане на душ и/или смяна на облеклото.
25.45. Лабораторните зони трябва да бъдат отделени от производствените зони. Някои лабораторни зони, по-специално тези за "in-process" контрол, могат да бъдат разположени в производствените зони, при условие че операциите от производствения процес не повлияват неблагоприятно аналитичните измервания и че лабораторията и операциите, извършвани в нея, не повлияват неблагоприятно производството на междинни продукти и активни вещества.
Съоръжения
25.46. Всички съоръжения, които биха могли да повлияят качеството на продукта (пара, газ, сгъстен (компресиран) въздух и регулиране на подгряването, вентилацията и въздуха), трябва да бъдат квалифицирани и контролирани по подходящ начин, като трябва да бъдат предприемани съответните мерки в случай на превишаване на приетите гранични стойности.

history Чертежите за тези съоръжения трябва да бъдат на разположение.
25.47. В случаите, когато въздухът в производствените зони е циркулационен, е необходимо да бъдат направени съответните замервания, за да се контролира рискът от замърсяване и кръстосано замърсяване.
25.48. Тръбопроводите, инсталирани за постоянно, трябва да бъдат идентифицирани по подходящ начин. Това може да бъде постигнато чрез идентифициране на отделните линии, документация, компютърни контролни системи и други средства.

history Тръбопроводите трябва да бъдат разположени по такъв начин, че да бъде избегната опасността от замърсяване на междинни продукти и активни вещества.
25.49. Каналите трябва да бъдат с подходящи размери и посредством въздушна спирачка или друго подходящо средство да бъде предотвратено връщането на канални газове.
Вода
25.50. Трябва да бъде доказано, че водата, използвана при производството на активни вещества, е подходяща за предвидените цели.
25.51. В случай че не е обосновано друго, водата трябва да съответства най-малко на изискванията на директивите на Световната здравна организация (СЗО) за качеството на питейната вода.
25.52. Ако питейната вода не е с необходимото качество за производство на активни вещества и се изискват по-строги химични и микробиологични спецификации за качество на водата, трябва да бъдат утвърдени съответните спецификации за физико-химични свойства, общо микробно число, нежелани организми и/или ендотоксини.
25.53. Когато производителят използва водата в процеса, за да бъде постигнато определено качество на продукта, процесът на нейното обработване трябва да бъде валидиран и контролиран в определени граници.
25.54. Когато даден производител на нестерилни активни вещества възнамерява или твърди, че за по-нататъшната обработка е подходящо да се произвежда стерилен лекарствен (медицински) продукт, водата, използвана на етап финално изолиране и пречистване, трябва да бъде мониторирана и контролирана за общо микробно число, нежелани организми и ендотоксини.
Специално предназначени помещения и мощности
25.55. За производството на силно сенсибилизиращи материали (пеницилини и цефалоспорини) трябва да бъдат осигурени специално предназначени производствени зони (помещения, вентилационни системи и/или производствено оборудване).
25.56. Специални производствени зони трябва да бъдат осигурени и в случаите, когато в процеса участва материал с инфекциозна същност или който е силно фармакологично активен или токсичен (някои стероиди или цитотоксични антиканцерогенни агенти), освен в случаите, когато е установено и поддържано валидирано инактивиране и/или процедури за почистване.
25.57. Трябва да бъдат предприети подходящи мерки за предотвратяване на кръстосаното замърсяване от персонал, материали и други, движещи се от една определена зона към друга.
Осветление
25.58. Във всички зони трябва да бъде осигурено подходящо осветление, благоприятстващо почистващите, поддържащите и същинските операции.
Отпадни води и материали
25.59. Каналната вода, отхвърлените материали и отпадъците (твърди, течни или газообразни странични продукти от производството) във и пред сградите и най-близката околност трябва да бъдат отстранени по сигурен, навременен и хигиенен начин. Контейнерите и/или тръбопроводите за отпадни материали трябва да бъдат ясно обозначени.
Хигиенизиране и поддръжка
25.60. Сградите, използвани за производство на междинни продукти и активни вещества, трябва да бъдат правилно поддържани и ремонтирани, както и съхранявани в добро хигиенно състояние.
25.61. Трябва да бъдат установени писмени процедури, определящи отговорностите за хигиенизиране и описващи графиците, методите, оборудването и материалите, които трябва да бъдат използвани за почистването на помещенията и оборудването.
25.62. С цел да бъде предотвратено замърсяването на оборудването, суровините, опаковъчните и печатните материали, междинните продукти и активните вещества при необходимост трябва да бъдат установени писмени процедури за съответните препарати за унищожаване на гризачи, инсектициди, фунгициди, дезинфектанти и почистващи препарати.
Производствено оборудване
Дизайн и конструкция
25.63. Оборудването, използвано за производство на междинни продукти и активни вещества, трябва да бъде с подходящ дизайн и адекватни размери, както и да бъде стабилно инсталирано за предвидените цели, почистването, стерилизацията (където е необходимо) и поддръжката.
25.64. Оборудването трябва да бъде така конструирано, че повърхностите, които са в контакт със суровините, междинните продукти или активните вещества, да не променят качеството на междинните продукти и активните вещества извън границите, посочени в официалните или другите спецификации.
25.65. Производственото оборудване трябва да бъде използвано само за операциите, за които е квалифицирано.
25.66. Голямото оборудване (реактори, контейнери за съхранение) и производствени линии, монтирани за постоянно, които се използват при производството на междинни продукти и активни вещества, трябва да бъдат обозначени по подходящ начин.
25.67. Всички субстанции, свързани с операциите по оборудването, като лубриканти, загряващи флуиди или охлаждащи течности, не трябва да имат контакт с междинните продукти или активните вещества, за да не изменят тяхното качество извън границите, посочени в официалните или други спецификации. Всички отклонения трябва да бъдат оценени, за да се докаже отсъствието на неблагоприятно влияние върху годността на материала за предвиденото приложение. Когато е възможно, следва да бъдат използвани лубриканти и масла с качество най-малко за хранителната промишленост.
25.68. Затворено и покрито оборудване трябва да бъде използвано винаги, когато е необходимо. Където се използва открито оборудване или оборудването се отваря, трябва да бъдат взети допълнителни предпазни мерки за намаляване риска от замърсяване.
25.69. Трябва да бъде поддържан набор от актуални схеми на оборудването и инсталациите с критично значение (контролно-измервателните уреди и комуналните системи).
Почистване и поддръжка на оборудването
25.70. Трябва да бъдат разработени и утвърдени графици и процедури (включващи възлагане на отговорностите) за профилактична поддръжка на оборудването.
25.71. Трябва да бъдат утвърдени писмени процедури за почистване на оборудването и неговото последващо освобождаване за използване в производството на междинни продукти и активни вещества.

history Процедурите за почистване на оборудването трябва да съдържат достатъчно детайли, за да бъде дадена възможност на операторите да почистват всякакъв тип оборудване по възпроизводим и ефективен начин. Тези процедури трябва да включват:
а) възлагане на отговорността за почистване на оборудването;
б) графици за почистването, включващи при необходимост и дезинфекция;
в) пълно описание на методите и материалите, както и разреждането на почистващите агенти, използвани за почистване на оборудването;
г) инструкции за демонтиране и монтиране на всяка отделна част от оборудването с цел осигуряване на правилно почистване (при необходимост);
д) инструкции за преместване или унищожаване на идентификацията на предишна партида;
е) инструкции за предпазване на чистото оборудване от замърсяване преди използването му;
ж) проверка за чистота на оборудването непосредствено преди използване;
з) утвърждаване на максималното време, което може да измине между края на процеса и почистването на оборудването.
25.72. Оборудването и инструментите трябва да бъдат почиствани, съхранявани и когато е необходимо, дезинфекцирани или стерилизирани, за да бъде предотвратено замърсяване или наличие на предшестващ продукт, който би изменил качеството на междинните продукти или активните вещества от утвърдените или други спецификации.
25.73. В случай че оборудването е предназначено за непрекъснато производство или производство на последователни партиди от един и същ междинен продукт или активно вещество на кампаниен принцип, тогава то трябва да бъде почиствано на подходящи интервали от време, за да бъде предотвратено натрупването и преносът на замърсители (разпадни вещества или нежелано ниво на микроорганизми).
25.74. Когато оборудването не е специално предназначено за определен материал, то трябва да бъде почиствано между производството на различни материали, за да се избегне кръстосано замърсяване.
25.75. Критериите за приемане за остатък и за избора на процедури за почистване и почистващи агенти трябва да бъдат дефинирани и доказани.
25.76. Оборудването трябва да бъде обозначено както за съдържанието, така и за хигиенното си състояние.
Калибриране
25.77. Измерващото оборудване, което е критично за осигуряване на качеството на междинните продукти и активните вещества, трябва да бъде калибрирано в съответствие с писмени процедури и утвърдени графици.
25.78. Калибрирането на оборудването трябва да бъде извършвано посредством стандарти, съобразени със съответните сертифицирани стандарти (ако съществуват такива).
25.79. Документацията от тези калибрирания трябва да бъде съхранявана.
25.80. Този калибрационен статут на критичното оборудване трябва да бъде известен и да може да бъде удостоверен.
25.81. Не трябва да бъдат използвани инструменти, които не подлежат на калибриране.
25.82. Отклоненията от одобрените стандарти за калибриране на критичните инструменти трябва да бъдат разследвани (обследвани), за да бъде установено дали би могло те да са повлияли качеството на междинния продукт или на активното вещество, произведени на това оборудване по време на последното успешно калибриране.
Компютризирани системи
25.83. Компютризираните системи, свързани с ДПП, трябва да бъдат валидирани. Обхватът, детайлността и обсегът на валидирането им зависят от разнообразието, сложността и критичността на компютърните програми.
25.84. Трябва да бъде извършена подходяща квалификация на инсталирането и на функционирането, които да доказват стабилността на хардуера и софтуера на компютъра, необходима за изпълнение на определените задачи.
25.85. Общественодостъпен софтуер, който е бил квалифициран, не изисква същото ниво на изпитване. Ако съществуващата система не е била валидирана по време на инсталирането, може да бъде извършено ретроспективно валидиране, ако е на разположение необходимата документация.
25.86. Компютризираните системи трябва да бъдат подложени на задоволителен контрол, за да бъде предотвратен неупълномощен достъп или промени в данните. Трябва да бъде извършван контрол с цел да се предотвратят пропуски в данните. Трябва да бъдат записвани всички промени в данните, последната актуализация, кой е направил промяната и кога.
25.87. Трябва да са на разположение писмени процедури за работата и поддръжката на компютризираните системи.
25.88. Когато на ръка са вписвани данни с критично значение, трябва да бъде извършена допълнителна проверка на коректността на нанесената информация. Това може да бъде извършвано от втори оператор или от самата система.
25.89. Инциденти, свързани с компютризираните системи, които могат да повлияят качеството на междинните продукти или активните вещества, или сигурността на записите или резултатите от тестовете, трябва да бъдат документирани и разследвани.
25.90. Промените в компютризираните системи трябва да бъдат извършвани в съответствие с процедура за измененията и трябва да бъдат официално одобрени, документирани и тествани. Записи трябва бъдат водени за всички промени, включително за модификациите и подобренията на хардуера, софтуера и всички други критични компоненти на системата. Тези записи трябва да доказват, че системата е валидирана във всеки един момент по време на работа.
25.91. В случай че пробив или грешка в системата биха довели до необратима загуба на данни, трябва да бъде осигурена архивираща система. За всички компютризирани системи трябва да бъдат утвърдени начини за защита на данните.
25.92. Информацията може да бъде записвана и от второ устройство като допълнение на компютризираната система.
Документация и записи
Система за документиране и спецификации
25.93. Всички документи, свързани с производството на междинни продукти и на активни вещества, трябва да бъдат изготвени, прегледани, одобрени и разпространени в съответствие с писмени процедури. Тези документи трябва да бъдат на хартиен или електронен носител.
25.94. Издаването, прегледът, заместването и изтеглянето на всички документи трябва да бъде контролирано чрез поддържане на архив от извършените промени.
25.95. Трябва да бъде утвърдена процедура за съхранение на съответните (необходимите) документи (доклади с описание на процесите), доклади от внедряването, доклади от технически трансфери, доклади от валидиране на процесите, доклади от обучението, досиета на партиди, доклади от контрола и дистрибуцията). Срокът на съхранение на тези документи трябва да бъде точно определен.
25.96. Всички документи от производството, контрола и дистрибуцията на дадена партида трябва да бъдат съхранявани най-малко една година след изтичане на срока й на годност. За активни вещества с дата за повторен анализ документите трябва да бъдат съхранявани най-малко 3 години след като партидата е била изцяло дистрибутирана.
25.97. Попълването на документите трябва да се извършва незаличимо (с химикал) на точните места, определени за попълване, веднага след извършване на съответните дейности, като се идентифицира и служителят, който ги е извършил. Коригирането на направени вече записи трябва да бъде извършвано така, че да се чете и оригиналният текст, като поправката бъде обозначена със съответната дата и инициалите на служителя, който я е направил.
25.98. В периода на съхранение оригинали или копия от документите трябва да бъдат лесно достъпни на мястото, на което се извършват дейностите, описани в тях. Приемливо е достъпът до документите да се осъществява и от друго място (по електронен или друг начин).
25.99. Спецификации, инструкции, процедури и записи могат да бъдат съхранявани или в оригинал, или в копие, заверено с "вярно с оригинала", като например ксерокопие, микрофилм, микрофиш или други точни копия на оригиналните записи. Когато се използват редуциращи техники, като микрофилмиране или електронни записи, е необходимо да бъдат на разположение съответните оборудване и способи за възстановяване на информацията и за получаване на нормално копие.
25.100. Трябва да бъдат утвърдени и документирани спецификации за суровини, междинни продукти, активни вещества (когато е необходимо), опаковъчни и печатни материали. Може да бъдат предвидени спецификации и за някои други материали, като помощни средства за процеса, уплътняващи или други материали, използвани по време на производството на междинни продукти и активни вещества, които биха могли критично да повлияят върху качеството. Трябва да бъдат утвърдени критериите за приемане при междинния ("in-process") контрол.
25.101. Ако в документите се използват електронни подписи, те трябва да бъдат удостоверени и защитени.
Почистване на оборудването и документиране на използването му
25.102. Записите на използването, почистването, дезинфекцията и/или стерилизацията на основното оборудване трябва да показват дата, час (време), продукт и партиден номер на всяка партида, преработена на него, както и служителя, извършил почистването и поддръжката.
25.103. Ако оборудването е определено за производство на един междинен продукт или активно вещество, тогава не са необходими отделни документи, ако производството на междинните продукти или активните вещества спазва проследима последователност. В случай че определеното оборудване е използвано, записите от почистването, поддръжката и работата му могат да бъдат част от партидната документация или да бъдат поддържани отделно.
Документиране на опаковъчните и печатните материали за суровини, междинни продукти и активни вещества
25.104. Записите трябва да включват:
а) името на производителя, идентичността и количеството на всяка пратка от всяка партида от суровина, междинен продукт, опаковъчен или печатен материал за активно вещество; името на доставчика; контролен номер или друг идентификационен номер на доставчика; номер, определен при получаването, както и датата на получаване;
б) резултатите от всички извършени тестове или изпитвания и заключенията, произлизащи от тях;
в) записи, проследяващи използването на материала (влагането му в производството);
г) документация за изпитванията и прегледа на опаковъчните и печатните материали за активни вещества за съответствие с утвърдените спецификации;
д) окончателното решение, отнасящо се за отхвърлени суровини, междинни продукти или опаковъчни и печатни материали за активни вещества.
25.105. Трябва да бъдат поддържани каталози от мостри (одобрени) на етикети за сравняване с отпечатваните етикети.
Производствени инструкции
25.106. За да се осигури унифициране на производството на партиди, производствените инструкции за всеки междинен продукт или активно вещество трябва да бъдат изготвени, датирани и подписани от един човек и независимо от това проверени, датирани и подписани от служител от отдела по качеството.
25.107. Производствените инструкции трябва да включват:
а) името на междинния продукт или активното вещество, които са били произведени, както и референтния номер на идентификационния документ, ако е необходимо;
б) пълен списък на изходните суровини и междинните продукти, означени с име или код, който да е достатъчно специфичен, за да идентифицира всяка специална качествена характеристика;
в) точен запис на количеството или съотношението на всички вложени изходни суровини или междинни продукти, включително и съответните мерни единици; в случаите, когато количеството не е строго определено, трябва да бъдат включени изчисленията за размера на всяка една партида, както и параметрите на съответния производствен процес; отклоненията от количествения добив следва да са обосновани;
г) местоположението на производствените зони и дефиниране на основното производствено оборудване, което е използвано;
д) детайлни производствени инструкции, включващи:
- съответните последователности, които трябва да бъдат следвани;
- номенклатура от параметрите на процеса, които трябва да бъдат използвани;
- инструкции за вземане на проби и "in-process" контрол със съответните критерии за приемане, ако е приложимо;
- краен срок за завършване на отделните производствени етапи и/или пълния процес, където е приложимо;
- предполагаем (очакван) добив на съответните производствени етапи или в определени моменти;
е) където е подходящо, специални означения на количествата с условни знаци или предпазни мерки, които да бъдат следвани, или препратки към такива;
ж) инструкции за съхранение на междинни продукти или активни вещества, за да се гарантира годността им за употреба, включително печатни и опаковъчни материали и специални условия на съхранение с времеви лимити, където е подходящо.
Партидна производствена документация (производствена и контролна документация за партидата)
25.108. Трябва да бъде разработена партидна производствена документация за всеки междинен продукт или активно вещество, която да включва пълната информация, свързана с производството и контрола на всяка партида. Партидната производствена документация трябва да бъде проверена преди пускане (освобождаване), за да се гарантира, че това е правилният вариант и че е четливо и точно копие на утвърдената главна производствена инструкция. В случай че партидната производствена документация е изготвена от отделна част от основния документ, този документ трябва да включва справка с (препратка към) актуалната основна производствена инструкция, която се използва.
25.109. Тези документи трябва да бъдат означени с уникални партидни или идентификационни номера, да бъдат датирани и подписани, когато е необходимо. При непрекъснато производство кодът на продукта заедно с датата и часа могат да служат като уникален идентификатор, докато бъде определен окончателният номер.
25.110. Документацията при приключване на всяка значителна стъпка в партидната производствена документация (производство и контрол на партидата) трябва да включва:
а) дата и когато е необходимо, час;
б) идентичност на използваното основно оборудване (реактори, сушилни, мелници и др.);
в) специфична идентификация на всяка партида, включваща тегло, размер и партидни номера на изходните материали, междинните продукти или преработени материали, използвани при производството;
г) актуални резултати, записани за критичните параметри на процеса;
д) всяко извършено вземане на проба;
е) подписите на служителите, извършващи и директно надзираващи или проверяващи всяка критична стъпка при процеса;
ж) резултати от лабораторните тестове и междинния ("in-process") контрол;
з) актуален добив на определен етап или момент;
и) описание на опаковката и етикета на междинен продукт или активно вещество;
й) представителен етикет на активно вещество или междинен продукт, ако е освободен за продажба;
к) всяко забелязано отклонение, неговото развитие, придружаващо разследване (ако е необходимо) или справка (препратка) към това разследване, ако се съхранява отделно;
л) резултати от тестовете по линия на крайния контрол.
25.111. Писмените процедури трябва да бъдат установени и спазвани за разследване на критични отклонения или пропуски по спецификацията при партида междинен продукт или активно вещество. Разследването трябва да обхваща и други партиди, които е възможно да са свързани със специфичното отклонение или пропуск.
Документация от лабораторен контрол
25.112. Записите от лабораторния контрол трябва да включват пълната информация, получена от тестовете, свързани с осигуряване на съответствието с утвърдените спецификации и стандарти, включително и за изпитванията и количествените анализи (добиви), както следва:
а) описание на взетите за анализ проби, включително името на материала или източника, партиден номер или отличителен код, дата на вземане на пробата и в случай че е необходимо, количеството и датата на получаване на пробата за анализиране;
б) препратка към всеки използван метод за анализ;
в) тегло или размер на пробата, използвана за всеки анализ, както е посочено в методиката; данни или препратка към подготовката и анализирането на референтни стандарти, реагенти и стандартни разтвори;
г) пълен запис на всички сурови данни, направени по време на всеки тест, като допълнение към диаграми, схеми и спектри от лабораторното оборудване, обозначени по начин, който да отразява материала и партидата, които са били анализирани;
д) запис на всички изчисления, свързани с теста, включващи например мерни единици, коефициенти на превръщане и коефициенти на еквивалентност;
е) извадка на резултатите от тестовете и сравнение с утвърдени критерии за приемане;
ж) за всеки тест трябва да фигурира подпис на служителя, който го е извършил, и датата на провеждането му;
з) дата и подпис на втори човек, показващи, че оригиналните записи са били прегледани за прецизност, пълнота и съответствие с утвърдени стандарти.
25.113. Завършените записи трябва да бъдат поддържани за:
а) изменения по утвърдените аналитични методи;
б) периодично калибриране на лабораторните инструменти, апарати, измерващи уреди и записващи устройства;
в) всички тестове за стабилност на активно вещество;
г) проучвания във връзка с отклонения в спецификациите.
Преглед на партидната документация
25.114. Следва да бъдат установени и изпълнявани писмени процедури за преглед на партидната производствена и контролна документация, включително за опаковане и етикетиране, за да бъде определено съответствието на междинния продукт или активното вещество с утвърдени спецификации, преди партидата да бъде освободена за дистрибуция.
25.115. Партидната производствена и лабораторната контролна документация на критични етапи от процеса трябва да бъдат прегледани и одобрени от отдел "Качествен контрол", преди дадена партида активно вещество да бъде освободена или дистрибутирана. Производствената и лабораторната контролна документация на некритични производствени етапи може да бъде преглеждана от квалифициран производствен персонал или други отдели, изпълняващи процедури, одобрени от отдел "Качествен контрол".
25.116. Всички отклонения, разследвания и доклади във връзка с отклонения от спецификациите трябва да бъдат преглеждани като част от прегледа на партидната производствена документация преди освобождаването на партидата.
25.117. Отдел "Качествен контрол" може да делегира на отдел "Производство" правото и отговорността за освобождаване на междинни продукти, освен на такива, които са произведени извън контрола на компанията производител.
Управление на материалите
Общ контрол
25.118. Писмени процедури трябва да описват процесите на приемане, идентифициране, карантиниране, съхранение, транспортиране, изпитване и одобряване или отхвърляне на материали.
25.119. Производителите на междинни продукти и активни вещества трябва да имат система за оценяване на доставчиците на материали с критично значение.
25.120. Материалите трябва да бъдат купувани по одобрена спецификация от доставчик или доставчици, одобрени от отдел "Качествен контрол".
25.121. В случай че доставчикът на суровина с критично значение не е нейният производител, името и адресът на съответния производител трябва да бъдат известни на производителя на междинен продукт и/или активно вещество.
25.122. Промяната на източника на доставка на критична суровина трябва да бъде разглеждана в съответствие с точки от 25.256 до 25.263.
Получаване и карантиниране
25.123. По време на получаването и преди одобряването всеки контейнер или група от контейнери трябва да бъдат визуално проверени за коректно етикетиране (включително сравняване на името, използвано от доставчика, и това от самия производител) за повреди, счупени пломби и свидетелства за подправяне или контаминация. Материалите трябва да бъдат задържани или карантинирани в периода на вземане на проба, изпитване и освобождаване за употреба.
25.124. Преди постъпващите материали да бъдат смесени с досегашните запаси (включително разтворители и запаси в силози), те трябва да бъдат идентифицирани като съответстващи, проверени (ако е подходящо) и освободени. Трябва да са налице процедури, предотвратяващи изсипването на постъпващите материали погрешка при вече съществуващите запаси.
25.125. Ако за насипните доставки не се използват специално предназначени контейнери, трябва да бъде гарантирано отсъствието на кръстосано замърсяване от контейнерите. Начинът за доказване може да включва едно или повече от следните:
а) сертификат за чистота,
б) изпитване за следи от примеси,
в) инспекция на доставчика.
25.126. Големи складови контейнери и техните разновидности, пълначни и разтоварващи линии трябва да бъдат идентифицирани по подходящ начин.
25.127. Всеки контейнер или група от контейнери (партиди) от материали трябва да бъдат обозначени и идентифицирани с отличителен код, партида или входящ номер. Този номер трябва да бъде използван при записване на разположението на всяка партида. Трябва да бъде разработена система на място за идентифициране на статута на всяка партида.
Вземане на проба и изпитване на постъпващи материали
25.128. Трябва да бъде извършен най-малко един тест за доказване на идентичността на всяка партида от материал, с изключение на материалите, описани в точка 25.130. Сертификат от анализ на доставчика може да бъде използван, вместо да бъде провеждан друг тест, при условие че производителят разполага със система за оценяване на доставчици.
25.129. Одобряването на доставчик трябва да включва оценка, която да дава необходимите доказателства (история на качеството), че производителят може да осигури материали, съответстващи на съответните спецификации. Трябва да бъдат проведени пълни анализи с най-малко три партиди, преди да се редуцират анализите намясто. Като минимум пълен анализ трябва да бъде извършван на определени интервали от време и резултатите да бъдат сравнявани с тези от аналитичния сертификат. Надеждността на сертификатите трябва да бъде проверявана на определени интервали от време.
25.130. Помощни материали, опасни или силно токсични суровини, други специални материали или материали, прехвърлени към друг отдел под контрола на компанията, не е необходимо да бъдат изпитвани, ако е получен сертификат от анализ от производителя, който показва, че тези суровини съответстват на утвърдените спецификации. Визуалната проверка на контейнери, етикети и записаните партидни номера трябва да спомага за установяването на идентичността на тези материали. Липсата на тестове намясто трябва да бъде оправдана/обоснована и документирана.
25.131. Мострите трябва да бъдат представителни за партидата материал, от която са взети. Методите за вземане на проба (мостра) трябва да са специфицирани по отношение на броя на контейнерите, конкретната част от контейнера и количеството, което трябва да бъде взето. Броят на контейнерите, от които трябва да се вземе проба, както и размерът на пробата трябва да бъдат базирани на план за вземане на проби, при чието изготвяне да са съобразени критичността на материала, променливостта му, прегледът на качеството на доставчика и количеството, необходимо за анализ.
25.132. Вземането на проба трябва да бъде извършвано на определени за целта места и в съответствие с процедури, предотвратяващи кръстосаното замърсяване както на материала, от който се взема проба, така и на друг материал.
25.133. Контейнерите, от които се вземат проби, трябва да бъдат отворени внимателно и впоследствие затворени. Те трябва да бъдат обозначени по начин, който пояснява, че от тях е вземана проба.
Съхранение
25.134. Материалите трябва да бъдат управлявани и съхранявани по начин, предотвратяващ тяхното разлагане, замърсяване и кръстосано замърсяване.
25.135. Материалите, съхранявани в контейнери от изкуствени влакна, чували или кутии (сандъци), не трябва да бъдат складирани на пода, като трябва да бъде спазено подходящо разстояние между тях, което да позволява почистване и инспекции.
25.136. Материалите трябва да бъдат съхранявани при условия и за период от време, които не повлияват неблагоприятно техните качества.

history Трябва да бъде контролирано спазването на принципа най-старата стока да бъде използвана първа ("първа влязла - първа излязла").
25.137. Някои материали в подходящи контейнери могат да бъдат съхранявани навън, при условие че идентификационният етикет се запазва четлив и преди отваряне и употреба контейнерите се почистват по подходящ начин.
25.138. Отхвърлените материали трябва да бъдат идентифицирани и контролирани от системата за карантиниране по начин, предотвратяващ неупълномощеното им използване в производството.
Извършване на повторна оценка
25.139. Материалите трябва да бъдат оценявани повторно, ако е необходимо, с цел да се определи дали са подходящи за съответното производство (след продължително съхранение или излагане на топлина или влага).
Производство и междинен (in-process) контрол
Производствени операции
25.140. Изходните суровини за производство на междинни продукти или активни вещества трябва да бъдат претегляни или оразмерявани при подходящи условия, които не повлияват тяхната приложимост за употреба. Теглещите и измерващите уреди трябва да бъдат с подходяща точност за предвидената употреба.
25.141. Ако материалът е отделен за по-нататъшна употреба при производствените операции, контейнерът, в който този материал се получава, трябва да бъде подходящ и обозначен със следната информация:
а) име на материала и/или код на артикула;
б) входящ или контролен номер;
в) тегло и размер на материала в новия контейнер;
г) дата на преоценка или повторен анализ.
25.142. Критичните операции по претегляне, мерене и разделяне трябва да бъдат удостоверени или подчинени на еквивалентен контрол. Преди употреба производственият персонал трябва да потвърди, че материалите са тези, които са специфицирани в партидната документация на предвидения междинен продукт или активно вещество.
25.143. Други критични дейности също трябва да бъдат удостоверени или подчинени на съответния контрол.
25.144. Реалните добиви на определени етапи от производствения процес трябва да бъдат сравнени със съответните очаквани добиви. Очакваните добиви със съответните подходящи граници трябва да бъдат установени на база на данните от предварително проведени процеси в лабораторни условия, полупромишлен (пилотен) или промишлен мащаб. Отклонения в добива, свързани с критични производствени етапи, трябва да бъдат разследвани, за да се определи тяхното въздействие или евентуално въздействие върху качеството на повлияните партиди.
25.145. Всякакви отклонения трябва да бъдат документирани и обяснени. Всички критични отклонения трябва да бъдат проучени.
25.146. Статутът на процеса трябва да бъде обозначен върху основните единици от оборудването, върху всяка отделна част или чрез подходящ документ, компютърна контролна система или алтернативни средства.
25.147. Материалите, които ще се преработват, трябва да бъдат контролирани по подходящ начин с цел да се предотврати неупълномощената им употреба.
Времеви рамки
25.148. Ако в основната производствена инструкция са специфицирани времеви ограничения, те трябва да бъдат спазвани, за да се осигури качеството на междинния продукт или активното вещество. Отклоненията трябва да бъдат документирани и оценявани. Времевите ограничения могат да бъдат неподходящи, когато процесът продължава до достигане на точно определена стойност на даден параметър (рН, хидрогениране, сушене до предварително определена спецификация), защото завършването на реакциите или производствените етапи са определени от вземането на проби за "in-process" контрол и тестването им.
25.149. Междинни продукти, задържани за по-нататъшно влагане в производството, трябва да бъдат съхранявани по начин, гарантиращ тяхното съответствие със съответните изисквания във връзка с предстоящото им използване.
Вземане на проби за "in-process" контрол
25.150. Трябва да бъдат разработени писмени процедури за мониторинг на напредъка и контрола на изпълнението на тези производствени етапи, които причиняват непостоянство в качествените характеристики на междинните продукти и активните вещества.
25.151. Критерият за приемане, типът и обхватът на изпитването могат да зависят от природата на междинния продукт или активното вещество, който се произвежда, свързаните реакции или производствени етапи, както и от степента, в която съответният процес повлиява стабилността на качеството на продукта. По-малко строг "in-process" контрол може да бъде приемлив в по-началните производствени етапи, докато по-строг контрол може да бъде провеждан за по-късните производствени етапи (етапи на изолиране и пречистване).
25.152. Критичният "in-process" контрол (и мониторинг на критичните процеси), включително точките за контрол и методите, трябва да бъде изложен в писмен вид и да бъде одобрен от отдел "Качествен контрол".
25.153. "In-process" контролът може да бъде извършван от квалифицирани служители от отдел "Производство" и процесите могат да бъдат коригирани без предварителното одобрение от отдел "Качествен контрол", ако съответните промени са извършени в рамките на предварително установени граници, одобрени от отдела(ите) по качеството. Всички тестове и резултати трябва да бъдат подробно документирани като част от партидната документация.
25.154. Методите за вземане на проби за "in-process" контрол на материали, междинни продукти и активни вещества трябва да бъдат описани в писмени процедури. Плановете за вземане на проби трябва да бъдат базирани на научнообосновани практики за вземане на проби.
25.155. Вземането на проби по линия на "in-process" контрола трябва да бъде провеждано по процедури, предназначени да предотвратят замърсяване на материала, от който се взема проба, както и на други междинни продукти или активни вещества.
25.156. Разследвания във връзка с отклонение от спецификациите по принцип не са необходими за "in-process" тестове, които са извършени за целите на мониторинг и/или приспособяване на процес.
Смесване на партиди от междинни продукти или активни вещества
25.157. За целите на този документ смесване е формулирано като процес на комбиниране на материали в рамките на една и съща спецификация, за да бъде произведен хомогенен междинен продукт или активно вещество. Смесване на фракции от единични партиди (събиране на няколко товара на центрофуга от единична кристализационна партида) или комбиниране на фракции от няколко партиди за по-нататъшна обработка се счита като част от производствения процес и не се счита за смесване.
25.158. Партиди, неотговорили на спецификациите, не трябва да бъдат смесвани с други партиди с цел да се постигне съответствие със спецификацията. Всяка партида, обединена в сместа, трябва да е била произведена по установен процес, трябва да е била тествана индивидуално и да е отговорила на съответните спецификации, преди да бъде смесена.
25.159. Допустимите операции на смесване включват, но не се ограничават до:
а) смесване на малки партиди с цел да се увеличи големината на партидата;
б) смесване на остатъци (сравнително малки количества от изолиран материал) от партиди от един и същ междинен продукт или активно вещество с цел да се формира една партида.
25.160. Процесите на смесване трябва да бъдат контролирани и документирани по адекватен начин и смесената партида трябва да бъде тествана за съответствие с установени спецификации.
25.161. Партидната документация на процеса на смесване трябва да позволява проследяване историята на всяка партида, включена в сместа.
25.162. Когато физичните свойства на активното вещество са критични (активни вещества, предназначени за приложение в твърди перорални дозови форми или суспенсии), смесителните операции трябва да бъдат валидирани по отношение хомогенността на комбинираната партида. Валидирането трябва да включва тестване на критичните свойства (разпределение на частиците по големина, плътността и гъстотата на порите), които могат да повлияят при процеса на смесване.
25.163. Ако смесването на партиди може да повлияе неблагоприятно върху стабилността на веществата, на крайната смесена партида трябва да бъде направен тест за стабилност.
25.164. Датата на изтичане на срока на годност или на повторния анализ на смесената партида трябва да бъде определена на база на датата на производство на най-старата партида в сместа.
Контрол на замърсяването
25.165. Остатъчни материали могат да бъдат пренесени в последователни партиди на същия междинен продукт или активно вещество, при условие че се провежда необходимият контрол. Примерите включват остатъци, полепнали по стената на микронизатора, остатъчни пластове от влажни кристали, останали по корпуса на центрофугата след нейното разтоварване, непълно разтоварване на флуиди или кристали от производствения съд при прехвърлянето на материала към следващия етап от процеса. Такъв тип прехвърляне не трябва да води до пренос на разпадни продукти или микробно замърсяване, които могат да изменят неблагоприятно установения профил на онечистванията на активното вещество.
25.166. Производствените операции трябва да бъдат провеждани по начин, предотвратяващ замърсяването на междинния продукт или активното вещество с други материали.
25.167. Когато активните вещества търпят обработка след извършване на пречистването, трябва да бъдат предприети предпазни мерки за избягване на тяхното замърсяване.
Опаковане и етикетиране на активни вещества и междинни продукти
Общи положения
25.168. Трябва да бъдат разработени писмени процедури, описващи получаването, идентификацията, карантинирането, вземането на проби, изпитването и/или анализа и освобождаването, и манипулациите с опаковъчни материали и етикети.
25.169. Опаковъчните и печатните материали трябва да съответстват на утвърдени спецификации. Несъответстващите трябва да бъдат отхвърлени, за да се предотврати неподходящата им употреба.
25.170. Трябва да бъде водена документация по отношение на получаването, изпитването или тестването на всяка отделна пратка етикети и опаковъчни материали, както и дали са одобрени или отхвърлени.
Опаковъчни материали
25.171. Контейнерите трябва да осигуряват адекватна защита на междинните продукти или активните вещества от разлагане до разпадни продукти или замърсяване, които могат да се появят по време на транспортирането и съхранението им.
25.172. Контейнерите трябва да бъдат чисти и където е необходимо, във връзка с особеностите на междинния продукт или активното вещество дезинфекцирани, за да се осигури да бъдат подходящи за своето приложение. Тези контейнери трябва да са нереактивоспособни, да не отделят и да не поглъщат частици и вещества, за да не изменят качеството на междинния продукт или активното вещество извън нормите на съответните спецификации.
25.173. Ако контейнерите са за многократна употреба, необходимо е те да бъдат почистени съгласно документирани процедури и всички предходни етикети да бъдат отстранени или заличени.
Отпускане и контрол на етикети
25.174. Достъпът до складовете за етикети (и печатни материали) трябва да бъде ограничен само за упълномощен персонал.
25.175. Трябва да бъдат използвани процедури за съгласуване на количеството на отпечатаните, използваните и върнатите етикети, както и за оценяване на констатираните несъответствия между броя етикетирани контейнери и броя използвани етикети. Такива разлики трябва да бъдат разследвани, като проучването трябва да бъде одобрено от отдела(ите) по качеството.
25.176. Всички излишни етикети, означени с партиден номер или друга информация, свързана с партидата, трябва да бъдат унищожени. Върнатите етикети трябва да бъдат поддържани и съхранявани по начин, предотвратяващ объркване и осигуряващ подходяща идентификация.
25.177. Етикети с изтекъл срок на годност и излезли от употреба трябва да бъдат унищожавани.
25.178. Печатните материали, използвани за печатане на етикети за опаковъчните операции, трябва да бъдат контролирани с цел да се осигури всички отпечатки да съответстват на печата, посочен в партидната производствена документация.
25.179. Отпечатаните етикети, използвани за партидата, трябва да бъдат грижливо проверени за точна идентификация и съответствие със спецификациите в партидната документация. Резултатите от проверката трябва да бъдат документирани.
25.180. В партидната производствена документация трябва да бъде включен напечатан етикет, представителен за използваните за съответната партида.
Опаковане и етикетиране
25.181. Трябва да бъдат разработени писмени процедури, осигуряващи използването на подходящи опаковъчни материали и етикети.
25.182. Операциите по етикетирането трябва да бъдат извършвани така, че да бъде предотвратено объркване. Трябва да е налице физическо или пространствено разделение от операции, в които участват други междинни продукти или активни вещества.
25.183. Етикетите, използвани върху контейнери на междинни продукти или активни вещества, трябва да носят информация за името или идентификационния код, партидния номер на продукта, както и за условията на съхранение, когато тази информация е с критично значение за осигуряване на качеството на междинния продукт или на активното вещество.
25.184. Ако междинният продукт или активното вещество са предназначени за прехвърляне извън контрола на системата за управление на материалите на компанията, необходимо е на етикета да фигурира и името, и адресът на производителя, количество на съдържанието, специални условия на транспорт, както и всякакви специални изисквания. Ако междинните продукти или активните вещества са с дата на изтичане на срока на годност, тя трябва да фигурира на етикета, както и в аналитичния сертификат. Ако междинният продукт или активното вещество е с дата за повторен анализ, тя трябва бъде обозначена на етикета и/или на аналитичния сертификат.
25.185. Помещенията за опаковане и етикетиране трябва да бъдат инспектирани непосредствено преди експлоатацията, за да се гарантира, че всички ненужни за предстоящите опаковъчни операции материали са изнесени. Тази проверка трябва да бъде записана в партидната производствена документация, дневниците на оборудването и машините или друга система за документиране.
25.186. Опаковани и етикетирани междинни продукти или активни вещества трябва да бъдат проверявани за коректността на етикетирането на контейнерите и опаковките в партидата. Тази проверка трябва да бъде част от опаковъчния процес. Резултатите от тези проверки трябва да бъдат записвани в партидната документация или записите от контрола.
25.187. Контейнери с междинен продукт или активни вещества, които са транспортирани извън рамките на контрола на производителя, трябва да бъдат пломбирани така, че ако пломбата е повредена или липсва, получателят да бъде алармиран, че е възможно съдържанието да е изменено.
Съхранение и дистрибуция
Процедури на съхранение
25.188. Следва да бъдат на разположение помещения за съхранение на всички материали при подходящи условия (контролирана температура и ако е необходимо, влажност). Тези условия трябва да бъдат документирани, в случай че са критични за поддържането на характеристиките на материалите.
25.189. Ако не е осигурена алтернативна система за предотвратяване на неволно или неупълномощено използване на карантинирани, отхвърлени, върнати или изтеглени материали, трябва да бъдат осигурени отделни складове за тяхното съхранение до решаване на тяхното бъдеще.
Процедури на дистрибуция
25.190. Междинните продукти и активните вещества трябва да бъдат освобождавани за дистрибуция към трети страни единствено и само след като са били освободени от отдела по качеството. Активни вещества и междинни продукти могат да бъдат транспортирани под карантина до други отдели в компанията, ако това е одобрено от отдела по качеството и ако са налице подходящ контрол и документация.
25.191. Активните вещества и междинните продукти трябва да бъдат транспортирани по начин, който да не повлиява неблагоприятно тяхното качество.
25.192. Специалните условия на транспорт или съхранение трябва да бъдат обозначени върху етикета.
25.193. Производителят трябва да гарантира, че извършващият транспорта изпълнител е запознат и следва определените условия на транспорт и съхранение.
25.194. Следва да бъде разработена система за дистрибуция на междинните продукти и активните вещества, която да позволява тяхното изтегляне.
Лабораторен контрол
Общ контрол
25.195. Независимият отдел по качеството трябва да разполага с адекватно лабораторно оборудване.
25.196. Трябва да бъдат разработени писмени процедури, описващи вземането на проба, извършването на изпитването, одобряването или отхвърлянето на материали, както и записването и съхранението на лабораторни данни. Лабораторните записи трябва да бъдат извършвани в съответствие с точки 25.112 и 25.113.
25.197. Всички спецификации, планове за вземане на проби и процедури за изпитване трябва да бъдат научнообосновани. Те трябва да гарантират, че изходните суровини, междинните продукти, активните вещества, опаковъчните и печатните материали отговарят на установените стандарти за чистота и качество. Спецификациите и процедурите за провеждане на анализи и изпитвания трябва да съответстват на включените в регистрацията. Спецификациите, плановете за вземане на проби и процедурите за анализ, включително и техните промени, трябва да бъдат извършвани от организационния отдел и преглеждани и одобрявани от отделите по качеството.
25.198. Трябва да бъдат утвърдени подходящи спецификации за активни вещества в съответствие с приети стандарти и съобразени с производствения процес. Спецификациите трябва да включват контрол на онечистванията (органични, неорганични онечиствания и остатъчни разтворители). Ако активното вещество има спецификация за микробна чистота, трябва да бъдат установени граници за общо микробно число и недопустими микроорганизми, които трябва да са в съответствие. Ако активното вещество има спецификация за ендотоксини, трябва да бъдат утвърдени и спазвани съответните граници.
25.199. Лабораторният контрол трябва да бъде спазван и документиран по време на извършването му. Всякакви отклонения от по-горе описаните процедури трябва да бъдат документирани и обяснени.
25.200. Всички получени резултати, които са извън спецификацията, трябва да бъдат разследвани и документирани съгласно писмена процедура. Тази процедура трябва да изисква анализ на данните, оценка дали съществува значителен проблем, определяне на съответните корективни действия и заключения. Всяко повторно вземане на проби и/или повторен анализ след получаване на резултати извън спецификациите трябва да бъдат извършвани съгласно документирана процедура.
25.201. Реагентите и стандартните разтвори трябва да бъдат изготвяни и етикетирани в съответствие с писмени процедури. На етикетите на аналитичните реагенти или стандартни разтвори трябва да има информация "годен до".
25.202. Производителят трябва да разполага с първоначален референтен стандарт. Източникът на всеки първоначален референтен стандарт трябва да бъде документиран. Трябва да бъдат документирани съхранението и употребата на всеки референтен стандарт в съответствие с препоръките за получателя (упътването за потребителя). Референтните стандарти, получени от официално признати източници, обикновено се използват, без да бъдат тествани, при условие че се съхраняват при определените от производителя условия.
25.203. Когато не е на разположение първоначален референтен стандарт от официално признат източник, трябва да бъде установен вътрешнофирмен първичен стандарт. Референтният стандарт трябва да бъде тестван по подходящ начин, за да бъде установена неговата чистота и идентичност. Извършването на тестове трябва да бъде документирано по подходящ начин.
25.204. Вторичните референтни стандарти трябва да бъдат изготвяни, идентифицирани, изпитвани, одобрени и съхранявани по подходящ начин. Преди да бъде използвана за първи път, всяка партида вторичен референтен стандарт трябва да бъде определена като подходяща посредством сравнение с първичния референтен стандарт. Всяка партида вторичен референтен стандарт трябва периодично да бъде реквалифицирана в съответствие с писмен протокол.
Изпитване на междинни продукти и активни вещества
25.205. За всяка партида междинен продукт или активно вещество трябва да бъдат провеждани подходящи лабораторни тестове, за да се определи съответствието им със спецификациите.
25.206. Трябва да бъде утвърден профил на онечистванията за всяка отделна партида активно вещество, описващ идентифицираните и неидентифицираните замърсявания, присъстващи в дадената партида, произведена при производствен процес, контролиран по специфичен начин. Профилът с онечистванията трябва да включва идентичността или аналитични показатели, областта на всеки наблюдаван замърсител и класификация на всеки идентифициран замърсител (неорганичен, органичен, разтворител). Профилът на онечистванията обикновено е зависим от производствения процес и произхода на активно вещество. Обикновено профилът на онечистванията не е необходим при активни вещества от растителен произход или от животински тъкани. Биотехнологичните онечиствания са разгледани в Ръководството на ICH Q6B Specifications: Test Procedures and Acceptance Criteria for Biotechnological/Biological Products.
25.207. За да се открият промени в активните вещества в резултат от изменение в изходната суровина, параметрите на използваното оборудване или производствения процес, е необходимо на подходящи интервали от време профилът на онечистванията да бъде сравняван ретроспективно с профила на онечистванията, установен опитно, или с регулаторната рамка.
25.208. Когато микробиологичното качество е включено в спецификацията, трябва да бъдат провеждани съответните микробиологични тестове на всяка партида междинен продукт или активно вещество.
Валидиране на аналитични процедури
Аналитични сертификати
25.209. При поискване трябва да бъдат издавани автентични сертификати от анализ за всяка партида междинен продукт или активно вещество.
25.210. Информация за името на междинния продукт или активното вещество и тяхната категория (където е подходящо), партиден номер и дата на освобождаване трябва да бъде вписана в аналитичния сертификат. Ако междинните продукти или активните вещества са с дата на изтичане на срока на годност, тя трябва да бъде написана на етикета и на аналитичния сертификат. За междинни продукти или активни вещества с дата на повторен анализ тя трябва да бъде обозначена на етикета и/или аналитичния сертификат.
25.211. В сертификата трябва да бъдат посочени всички тестове, проведени в съответствие с изисквания на клиента, включително и границите на приемане, и точните стойности на получените резултати (в цифри, когато резултатът е цифров).
25.212. Сертификатите трябва да бъдат датирани и подписани от упълномощен персонал от отдел "Качествен контрол". Трябва да бъдат означени името, адресът и телефонният номер на производителя. Ако анализът е проведен от преопаковач, сертификатът трябва да показва името, адреса и телефонния номер на преопаковача, както и данни за първоначалния производител.
Мониторинг на стабилността на активни вещества
25.213. Документирана програма за текущо тестване за мониторинг на характеристиките за стабилност на активни вещества трябва да бъде разработена, като резултатите трябва да бъдат използвани, за да се докаже, че условията на съхранение и датите на повторно извършване на анализ или на изтичане на срока на годност са подходящи.
25.214. Процедурите за провеждане на изпитванията за стабилността трябва да са валидирани.
25.215. Мострите за определяне на стабилност трябва да бъдат съхранявани в контейнери, имитиращи търговската опаковка. Например, ако дадено активно вещество се разпространява на пазара в чували, поставени в контейнери от изкуствени влакна, мострите за определяне на стабилност могат да бъдат опаковани в чували от същия материал и поставени в по-малки по размер контейнери от подобен или идентичен материал.
25.216. Обикновено първите три произведени търговски партиди трябва да бъдат включени в програмата за мониторинг на стабилността за потвърждаване на датите на повторен анализ и на изтичане на срока на годност. В случаите, когато са налице данни от предходни изследвания и се очаква активното вещество да остане стабилно за най-малко две години, могат да бъдат използвани по-малко от три партиди.
25.217. Най-малко една партида годишно от произведените активни вещества (освен ако в рамките на годината не е произведена нито една) трябва да бъде добавена към програмата за мониторинг на стабилността и тествана веднъж годишно за потвърждаване на стабилността.
25.218. За активни вещества с по-кратък срок на годност тестването трябва да бъде извършвано по-често. Например за биотехнологични/биологични или други активни вещества със срок на годност една година или по-малко мостри за определяне на стабилност трябва да бъдат вземани и изследвани всеки месец от първите три месеца и след това на интервал от три месеца. Когато са налице данни, че стабилността на активното вещество не е компрометирана, може да бъде коментирано премахването на специфичния интервал на тестване.
25.219. Условията на съхранение за стабилност трябва да съответстват на препоръките ICH за стабилност.
Определяне на дата за повторен анализ и за изтичане срока на годност
25.220. Когато е предвидено междинен продукт да бъде транспортиран извън системата за управление на материалите на производителя и е определена дата за повторен анализ или за край на срока на годност, трябва да бъде предоставена и информация за стабилността (публикувана информация или резултати от тестове).
25.221. Датата за повторен анализ или за изтичане на срока на годност на дадено активно вещество трябва да бъде базирана на данни, получени от изследвания за стабилност. Обща практика е да се определя дата за повторен анализ, а не дата на изтичане на срока на годност.
25.222. Предварителната дата за повторен анализ и за изтичане срока на годност на активни вещества могат да бъдат основани на пилотни партиди, ако за пилотните партиди са използвани методи за производство и процедури, които симулират процеса, който ще бъде използван при производството на търговската производствена партида и качеството на активното вещество представлява материала, който ще бъде произвеждан с търговска цел.
25.223. Трябва да бъде вземана представителна мостра с цел извършване на повторно изпитване.
Музейни мостри
25.224. Опаковането и съхранението на музейни мостри е предназначено за потенциално бъдещо изпитване на качеството на партидите активно вещество, а не за бъдещи тестове за стабилност.
25.225. Подходящо идентифицирани музейни мостри от всяка партида активно вещество трябва да бъдат съхранявани една година след датата на изтичане на срока на годност на партидата, означена от производителя, или три години след дистрибуцията на партидата. За активни вещества с дата за повторен анализ подобни музейни мостри трябва да бъдат съхранявани три години след окончателната дистрибуция от производителя.
25.226. Музейните мостри трябва да бъдат съхранявани в същата опаковка, в която се съхраняват активните вещества, или в такава, която е еквивалентна или по-защитена от търговската опаковка. Достатъчни количества трябва да бъдат запазени за провеждане на най-малко два пълни анализа или когато има фармакопейна монография, два пълни анализа по спецификация.
Валидиране
Политика на валидирането
25.227. Цялостната политика, целите и подходите за валидиране на компанията, включително и валидирането на производствен процес, процедурите за почистване, аналитичните методи, процедурите за тестове за "in-process" контрол, компютризираните системи и персоналът, отговорен за разработване, преглед, одобряване и документиране на всеки етап от валидирането, трябва да бъдат документирани.
25.228. Критичните параметри и качества трябва да бъдат идентифицирани по време на етапа на развитие или от исторически данни, както трябва да бъдат дефинирани и областите, необходими за възпроизводими операции. Трябва да са включени:
а) дефиниране на активните вещества от гледна точка на критичните за продукта качества (свойства);
б) идентифициране на производствените параметри, които биха могли да повлияят критичните за качеството на продукта свойства;
в) определяне на областта за всеки един критичен за производството параметър, който се очаква да бъде използван по време на рутинно производство и контрол на процеса.
25.229. Валидирането трябва да обхваща операциите, определени като критични за качеството и чистотата на активни вещества.
Документация за валидирането
25.230. Трябва да бъде утвърден писмен валидационен протокол, който да специфицира начина на валидиране на отделния процес. Протоколът трябва да бъде прегледан и одобрен от отдел(и) по качеството и други определени отдели.
25.231. Валидационният протокол трябва да специфицира критичните производствени етапи и критериите за приемане, също така и типа валидиране (ретроспективно, проспективно, конкурентно) и броя на производствените процеси, които се провеждат.
25.232. Трябва да се изготвя доклад от валидирането, който препраща към валидационния протокол, обобщава получените резултати, коментира проучвани отклонения и представя подходящи заключения, включително и препоръчителни промени за корекция на недостатъците.
25.233. Всякакви изменения от валидационния протокол трябва да бъдат документирани с подходящо обяснение.
Квалификация
25.234. Преди започване на дейностите по валидиране на процеса трябва да бъде извършена подходяща квалификация на критичното оборудване и помощните системи. Квалификацията обикновено се извършва чрез провеждане на следните дейности, заедно или поотделно:
а) квалификация на дизайна: документирано потвърждение на това, че предложеният дизайн на помещенията, оборудването или системите е подходящ за предвиденото предназначение;
б) квалификация на инсталирането: документирано потвърждение на това, че оборудването или системите, по начина, по който са инсталирани или модифицирани, се придържат към одобрения дизайн, препоръките на производителя и/или нуждите на потребителя;
в) квалификация на функционирането: документирано потвърждение на това, че оборудването или системите по начина, по който са инсталирани или модифицирани, изпълняват във всяко отношение очакваните области;
г) квалификация на поведението: документирано потвърждение на това, че оборудването и помощните системи, взети заедно, могат да работят ефективно и репродуктивно въз основа на одобрените производствени методи и спецификации.
Подходи за валидиране на процес
25.235. Валидирането на процеса е документирано доказателство, че процесът, управляван в рамките на утвърдените параметри, може да бъде изпълнен ефективно и репродуктивно, за да бъдат произведени междинни продукти или активно вещество, отговарящи на определените спецификации и качествени свойства.
25.236. Съществуват три подхода за валидиране. Проспективното валидиране е предпочитан подход, но има изключения, при които могат да бъдат използвани другите подходи. Тези подходи и техните приложения са посочени по-долу.
25.237. За всички процеси, свързани с активни вещества, следва да бъде проведено проспективно валидиране, както е посочено в 25.229. Проспективното валидиране, проведено на такива процеси, трябва да бъде завършено преди дистрибуцията на крайния лекарствен продукт, произведен от това активно вещество.
25.238. Конкурентно валидиране може да бъде проведено, когато не са на разположение данни от идентичен процес, защото са произведени само ограничен брой партиди активно вещество или партидите активно вещество са произведени по валидиран процес, който е бил модифициран. Преди провеждането на конкурентно валидиране партидите могат да бъдат освобождавани и използвани в краен лекарствен продукт за дистрибуция, базирана на пълен мониторинг и изпитване на партидите активно вещество.
25.239. Може да бъде направено изключение за ретроспективно валидиране за добре установени процеси, които са били използвани без значителни промени в качеството на активните вещества, дължащи се на промени в изходната суровина, оборудването, помещенията или производствения процес. Този валидационен подход може да бъде използван в случаите, когато:
а) критичните за качеството свойства и критичните параметри на процеса са били идентифицирани;
б) са утвърдени подходящи критерии за приемане за "in-process" контрол;
в) не е имало значителни пропуски в качеството на процеса/продукта, които могат да бъдат обяснени с причини, различни от операторска грешка или повреда в оборудването, която не е свързана с неговата уместност;
г) са установени профили на онечистванията за съществуващите активни вещества.
25.240. Партидите, избрани за ретроспективно валидиране, трябва да бъдат представителни за всички партиди, произведени през разглеждания период, включително и за партиди, които не са отговорили на спецификацията. Необходимо е избраните партиди да бъдат достатъчно на брой, за да доказват устойчивост. За осигуряване на необходимите данни за ретроспективното валидиране на процеса могат да бъдат тествани и музейните мостри.
Програма за валидиране на процес
25.241. Броят на проведените етапи, включени във валидирането, трябва да зависи от сложността на процеса или от вида на процеса, подлежащ на промяна. Като ръководство за проспективно и конкурентно валидиране трябва да бъдат използвани три последователни успешни производствени партиди, но може да има ситуации, в които допълнителни процеси са гарантиращи за доказване на устойчивостта на процеса (сложни процеси или процеси с удължено време на провеждане). За ретроспективното валидиране трябва да бъде изпитана общата информация от 10 до 30 последователни партиди, за да бъде оценена стабилността на процеса. По-малко партиди могат да бъдат оценявани само ако е обосновано.
25.242. Критичните за процеса параметри трябва да бъдат контролирани и мониторирани по време на валидирането на процеса. Не е необходимо в процеса на валидиране да бъдат включвани параметрите на процеса, които не са свързани с качеството, като променливи величини, контролирани с цел да се намали консумацията на енергия или използването на оборудване.
25.243. Валидирането на процеса трябва да потвърждава, че профилът на онечистванията за всяко активно вещество е в рамките на посочените в спецификациите граници. Профилът на онечистванията трябва да бъде съпоставим с данни от проведени вече изпитвания и където е подходящо, с профила, определен по време на развитието на процеса, или с профила за партиди, използвани за основни клинични и токсикологични изследвания.
Периодичен преглед на валидирани системи
25.244. Системите и процесите трябва периодично да бъдат оценявани, за да бъде потвърдено, че все още работят по валиден начин. Когато не са извършвани значителни промени в системите и процесите, а прегледът на качеството потвърждава, че системата или процесът постоянно произвежда материал, отговарящ на спецификациите, не е необходимо да бъде извършвано ревалидиране.
Валидиране на почистването
25.245. Процедурите по почистване трябва да бъдат валидирани. Като цяло валидирането на почистването трябва да бъде насочено към производствени етапи, при които замърсяване или пренасяне на материалите носят най-голям риск за качеството на активните вещества.

history Например при началните производствени процеси валидирането на процедурите за почистване на оборудването може да бъде ненужно, ако остатъците се отстраняват при по-нататъшни етапи на пречистване на веществата.
25.246. Валидирането на процедурите по почистване трябва да рефлектира върху практическото устройство на оборудването. Ако на едно и също оборудване се произвеждат различни междинни продукти или активни вещества и това оборудване се почиства по еднакъв начин, за валидирането може да бъде избран представителен междинен продукт или активно вещество. Изборът трябва да бъде базиран на разтворимостта и трудността на почистването и изчисленията на границите за остатъци, базирани на действието, токсичността и стабилността на веществата.
25.247. Протоколът от валидиране на почистването трябва да описва оборудването, което ще бъде почиствано, процедурите, материалите, параметрите, които ще бъдат мониторирани и контролирани, както и аналитичните методи. Протоколът трябва също така да посочва типа на пробите, които ще се вземат, как те ще се вземат и етикетират.
25.248. Вземането на проби трябва да включва миене, плакнене или алтернативни методи (директна екстракция), за да се определят и неразтворимите, и разтворимите остатъци. Използваните методи за вземане на проби трябва да дават възможност за количествено измерване на остатъците по повърхността на оборудването след почистването. Вземането на проби чрез натривка може да бъде непрактично, когато повърхностите, имащи контакт с продукта, не са леснодостъпни поради дизайна на оборудването и/или особености на процеса (вътрешни повърхности на маркучи, тръби, реактори с малки отвори или работещи с токсични материали, и сложни прибори, като микронизатори и микрофлуидизатори).
25.249. Трябва да бъдат използвани валидирани аналитични методи с необходимата чувствителност за регистриране на остатъци или замърсители. Границите на откриване трябва да бъдат достатъчно чувствителни, за да откриват установените приемливи нива на остатъците или замърсителите. Трябва да бъде установено постижимото ниво на възстановяване на метода. Границите за замърсителите трябва да бъдат определени практически, допустими, проверими и базирани на най-вредния замърсител. Лимитите могат да бъдат определени на базата на познания за фармакологичното, токсикологичното или физиологичното действие на активното вещество или неговия най-вреден компонент.
25.250. Изучаването на почистването/дезинфекцията на оборудването трябва да се отнася за микробиологично замърсяване и замърсяване с ендотоксини за процесите, при които е необходимо да бъдат редуцирани общото микробно число или ендотоксините в активното вещество, или за процесите, при които такова замърсяване може да окаже влияние върху качеството при последващо използване на веществото (нестерилни активни вещества, използвани за производство на стерилни продукти).
25.251. След валидирането процедурите за почистване трябва да бъдат мониторирани на определен интервал от време, за да се осигури тяхната ефективност по време на текущото производство. Степента на почистване на оборудването може да бъде мониторирана посредством аналитични тестове и визуално изпитване, където е възможно. Визуалната проверка може да позволява регистриране на завишено замърсяване, концентрирано в малки площи, което иначе може да остане незабелязано при вземане на проби и/или анализ.
Валидиране на аналитични методи
25.252. Аналитичните методи трябва да бъдат валидирани, освен ако методът е включен в съответната фармакопея или друг признат референтен стандарт. Приложимостта на всички методи за анализ трябва да бъде потвърдена при актуалните условия на употреба и да бъде документирана.
25.253. Методите трябва да бъдат валидирани, за да отговарят на включените в препоръките на ICH характеристики за валидирането на аналитичните методи. Степента на извършваното аналитично валидиране трябва да рефлектира върху предназначението на анализа и етапа от производството на активно вещество.
25.254. Преди да се започне валидирането на аналитичните методи, трябва да бъде извършено квалифициране на съответното аналитично оборудване.
25.255. Трябва да бъдат поддържани пълни записи за всяко изменение на даден валидиран аналитичен метод. В тези документи трябва да бъде посочена причината за извършване на промяната, както и данните, удостоверяващи, че резултатите от изменената процедура са по-точни и по-благонадеждни от тези, които са констатирани при използване на процедурата от утвърдения метод.
Контрол на измененията
25.256. Трябва да бъде утвърдена система за контрол на промените, която да оценява всички промени, които могат да повлияят производството и контрола на междинни продукти и активни вещества.
25.257. Писмени процедури трябва да гарантират за идентификация, документиране, подходящ преглед и одобряване на измененията в изходни суровини, спецификации, аналитични методи, помещения, помощни системи, оборудване (включително компютърен хардуер), производствени етапи, етикети (печатни материали) и опаковъчни материали, както и компютърен софтуер.
25.258. Всички предложения за изменения, свързани с добрата производствена практика, трябва да бъдат съставени, прегледани и одобрени от подходящ организационен отдел и разгледани и одобрени от отдела по качеството.
25.259. Трябва да бъде оценено потенциалното въздействие на предложеното изменение върху качеството на междинния продукт или активното вещество. Процедура за класифициране може да бъде от помощ при определяне на начина на провеждане на изпитванията, валидиране и документиране, необходими за оправдаване на промените във валидирания процес. Промените могат да бъдат класифицирани (първостепенни и второстепенни) в зависимост от природата и размера им, както и от начина, по който те могат да въздействат върху процеса. Следва да се оцени какви допълнителни изпитвания и валидационни изследвания са подходящи за обосновка на дадена промяна във валидирания процес.
25.260. При осъществяване на одобрените промени трябва да бъдат предприети мерките, необходими за гарантиране, че всички засегнати от промените документи са преразгледани.
25.261. След извършване на промяната трябва да бъде направена оценка на първите произведени или анализирани/окачествени партиди.
25.262. Възможността критични промени да повлияят на установени дати за повторен анализ или за изтичане на срока на годност също трябва да бъде оценена. При необходимост мостри от междинния продукт или активното вещество, произведени при условията на модифицирания процес, могат да бъдат включени в ускорена програма за стабилност и/или да бъдат добавени към програмата за мониторинг на стабилността.
25.263. Производителите на съответната лекарствена форма трябва да бъдат уведомявани за промените в установените контролни процедури за производство и обработка на активни вещества, които могат да повлияят върху качеството им.
Отхвърляне и повторна употреба на материали
Отхвърляне
25.264. Междинни продукти и активни вещества, които не успяват да отговорят на утвърдените спецификации, трябва да бъдат идентифицирани като неотговарящи и да бъдат карантинирани. Тези междинни продукти или активни вещества могат да бъдат преработени, както е посочено по-долу. Окончателното разположение на отхвърлените материали трябва да бъде документирано.
Повторно използване на изходни материали и междинни продукти
25.265. Въвеждането на междинни продукти или активни вещества, включително и такива, които не съответстват на стандарти или спецификации, обратно в процеса и преработването им чрез повтаряне на етапа на кристализация или други подходящи химични или физични етапи на обработка (дестилация, филтриране, хроматография, смилане), които са част от утвърдения производствен процес, като цяло е прието за допустимо. В случай че подобно преработване се използва при много партиди, необходимо е то да бъде включено като част от стандартния производствен процес.
25.266. Продължаването на даден производствен етап, след като тестовете от "in-process" контрола са показали, че той е незавършен (непълен), трябва да бъде част от нормалния процес. Това не се счита за преработване.
25.267. Повторното използване на нереагирали материали обратно в процеса и повтаряне на дадена химична реакция представлява преработване освен в случаите, когато това е част от установения/утвърдения процес. Такова преработване трябва да се предхожда от внимателна оценка, за да бъде гарантирано, че качеството на междинния продукт или активното вещество не е сериозно повлияно вследствие на образуването на странични продукти.
Преработка на партиди
25.268. Преди да бъде взето решение за преработване на дадена партида, трябва да бъде направено проучване за причините за това несъответствие.
25.269. Партиди, които са били преработени, трябва да бъдат подложени на подходяща оценка, изпитвания, тест за стабилност (ако се гарантира) и документация, за да бъде доказано, че преработеният продукт е с качество, еквивалентно на качеството, осигурено при оригинален производствен процес. Конкурентното валидиране често е подходящият валидационен подход за процедурите за преработване. Това позволява протоколът да определя процедурата за преработване, начина на изпълнението му и очакваните резултати. Ако трябва да бъде преработена само една партида, може да бъде написан доклад и партидата да бъде освободена, ако е отговаряща.
25.270. Процедурите трябва да гарантират съответствието на профила на онечистванията на всяка преработена партида с този на партидите, произведени по утвърдения производствен процес. Когато рутинните аналитични методи са неадекватни, за да характеризират преработената партида, трябва да бъдат използвани допълнителни методи.
Регенерация на материали и разтворители
25.271. Възстановяване (от матерна луга или филтрати) на реагенти, междинни продукти или активни вещества се счита за приемливо, при условие че съществуват одобрени процедури за регенерирането и получените материали отговарят на съответните спецификации.
25.272. Разтворителите могат да бъдат възстановени и използвани повторно в същия или друг процес, ако процедурите за регенериране са контролирани и мониторирани с цел гарантиране на съответствието на разтворителите със съответните стандарти, преди да бъдат използвани повторно или смесени с други одобрени материали.
25.273. Пресни и възстановени разтворители могат да бъдат комбинирани, ако съответните изпитвания са показали, че те са подходящи за всички производствени процеси, в които би могло да бъдат използвани.
25.274. Използването на възстановени разтворители, матерна луга и други материали трябва да бъде документирано по подходящ начин.
Рекламация
25.275. Върнати междинни продукти и активни вещества трябва да бъдат идентифицирани като такива и да бъдат карантинирани.
25.276. Ако условията, при които върнатите междинни продукти или активни вещества са били съхранявани или експедирани преди или след тяхното връщане, или условията на прехвърляне на контейнерите им поставят под съмнение тяхното качество, върнатите междинни продукти или активни вещества трябва да бъдат преработени или унищожени.
25.277. Трябва да бъдат водени записи за върнатите междинни продукти или активни вещества.

history Документацията за всяко връщане трябва да включва:
а) име и адрес на получателя на стоката;
б) междинен продукт или активно вещество, партиден номер, върнато количество;
в) причина за връщането;
г) предназначение на върнатия междинен продукт или активно вещество.
Оплаквания и изтегляне от мрежата
25.278. Всички оплаквания, свързани с качеството, независимо дали са получени устно или писмено, трябва да бъдат документирани и проучени в съответствие с писмена процедура.
25.279. Записът на оплакванията трябва да включва:
а) име и адрес на получателя на стоката;
б) име (където е подходящо - длъжност) и телефонен номер на лицето, подаващо оплакването;
в) същност на оплакването (включително име и партиден номер на активното вещество);
г) дата на получаване на оплакването;
д) предприети първоначални действия (включително дата и идентификация на лицето, предприемащо действията);
е) предприети последващи действия;
ж) отговор, изпратен на източника на оплакването (включително дата на изпращане на отговора);
з) окончателно решение по отношение на партидата междинен продукт или активно вещество.
25.280. Документите трябва да бъдат съхранявани с цел оценка на тенденциите, свързани с продукта, и евентуалното предприемане на допълнителни и ако е необходимо, незабавни корективни мерки.
25.281. Трябва да бъде разработена писмена процедура за условията на изтегляне от мрежата на междинни продукти или активни вещества.
25.282. Процедурата за изтегляне трябва да определя: лицата, участващи в оценката на информацията; начина за провеждането на процеса по изтегляне и по-нататъшните действия по отношение върнатите материали.
25.283. В случай на сериозна или животозастрашаваща ситуация трябва да се информират и да се потърси съдействие от местните, националните и/или интернационалните регулаторни власти.
Възлагателно производство (включително лаборатории)
25.284. Всички производители по договор (включително лаборатории) трябва да отговарят на изискванията на ДПП, описани в това ръководство. Специално внимание трябва се обърне на предпазването от кръстосано замърсяване и поддържането на проследяемост.
25.285. Производителите по договор (включително лабораториите) трябва да бъдат оценени от възложителя, за да се гарантира съответствието на специфичните операции, произлизащи от обекта на договора, с изискванията на добрата производствена практика.
25.286. Трябва да има сключен писмен договор между възложителя и изпълнителя, който да определя в детайли отговорностите, включително мерките, свързани с качеството, на всяка една от страните.
25.287. Договорът трябва да позволява на възложителя да инспектира помещенията за производство, контрол и съхранение на изпълнителя за установяване съответствието с изискванията на добрата производствена практика.
25.288. В случай че е позволено сключването на договор с подизпълнител, изпълнителят не трябва да прехвърля на трета страна извършването на дейности, които са му поверени съгласно договора, без да получи предварителната оценка на възложителя и неговото одобрение на договора.
25.289. Производствените и лабораторните записи трябва да бъдат съхранявани там, където се извършва съответната дейност, и да бъдат лесно достъпни.
25.290. Не трябва да бъдат извършвани промени в процесите, оборудването, методите за изпитване, спецификациите или други договорни изисквания, освен ако възложителят е уведомен и одобрява промените.
Представители, посредници, търговци, дистрибутори, преопаковачи и преетикетировачи

history Приложение
Приложение

history 25.291. Този раздел важи за всяко дружество, различно от първоначалния производител, което може да търгува и/или да закупи, преопакова, преетикетира, манипулира, дистрибутира или съхранява междинен продукт или активно вещество.
25.292. Всички представители, търговци, дистрибутори, преопаковачи и преетикетировачи трябва да отговарят на изискванията на добрата производствена практика, описани в това ръководство.
Проследяемост на дистрибутирани активни вещества и междинни продукти
25.293. Представителите, посредниците, търговците, дистрибуторите, преопаковачите и преетикетировачите трябва да поддържат система за пълно проследяване на активните вещества и междинните продукти, които дистрибутират. Документите, които трябва да бъдат съхранявани и да бъдат на разположение, включват:
а) идентичност на първоначалния производител;
б) адрес на първоначалния производител;
в) ордер за закупуване;
г) фактура (документ за транспортиране);
д) документ за получаване;
е) име или предназначение на активното вещество или междинния продукт;
ж) партиден номер на производителя;
з) записи от транспортирането и дистрибуцията;
и) всички автентични аналитични сертификати, включително тези на първоначалния производител;
й) дата за повторен анализ и дата на изтичане срока на годност.
Управление на качеството
25.294. Представителите, посредниците, търговците, дистрибуторите, лицата, извършващи дейности по преопаковане и преетикетиране, трябва да разработят, документират и използват ефективна система за управление на качеството, както подробно е описано в точки от 25.12 до 25.28.
Преопаковане, преетикетиране и съхранение на активни вещества и междинни продукти
25.295. Преопаковане, преетикетиране и съхранение на активни вещества и междинни продукти трябва да бъде извършвано при спазване изискванията на добрата производствена практика (както е посочено в това ръководство), за да се съхрани идентичността на активното вещество или междинния продукт.
25.296. Преопаковането трябва да бъде извършвано при подходящи условия на средата, за да бъде избегнато замърсяване или кръстосано замърсяване.
Стабилност
25.297. В случай че при преопаковането на междинен продукт или активно вещество е използван различен тип контейнер в сравнение с този на първоначалния производител, трябва да бъде извършена оценка на стабилността на съответния продукт, за да се гарантира точността на посочените дати за изтичане на срока на годност или за повторен анализ.
Трансфер на информация
25.298. Представителите, посредниците, търговците, дистрибуторите, лицата, извършващи дейности по преопаковане и преетикетиране, трябва да осигуряват обмяна на информация между производителя и купувача за качеството на активното вещество или междинен продукт, както и за всяка промяна в регулаторната рамка.
25.299. Представителите, посредниците, търговците, дистрибуторите, лицата, извършващи дейности по преопаковане и преетикетиране, които доставят активно вещество или междинен продукт на клиента, трябва да му предоставят името на първоначалния производител на активното вещество или междинния продукт, както и съответните партидни номера, които се доставят.
25.300. При поискване от регулаторните органи представителят трябва да предостави информация относно идентичността на първоначалния производител на активно вещество или междинен продукт. Първоначалният производител може да комуникира с регулаторните власти директно или посредством своите упълномощени представители в зависимост от правните взаимоотношения (в контекста "упълномощен" се отнася за упълномощен от производителя).
25.301. Трябва да бъдат изпълнени специфичните изисквания за аналитичните сертификати, включени в точки от 25.209 до 25.212.
Управление на дейности по обработка на сигнали, рекламации и оплаквания
25.302. Представителите, посредниците, търговците, дистрибуторите, лицата, извършващи дейности по преопаковане и преетикетиране, трябва да поддържат архив на постъпилите оплаквания и извършените блокирания (както е описано в точки от 25.278 до 25.283).
25.303. Ако ситуацията изисква, представителите, посредниците, търговците, дистрибуторите, лицата, извършващи дейности по преопаковане и преетикетиране, трябва да търсят съдействие при обработка на сигналите и оплакванията от първоначалния производител на активно вещество или междинен продукт; и/или от други клиенти, които може да са получили този междинен продукт или активно вещество; и/или от регулаторните органи за вземане на решение за по-нататъшни действия. Разследването на причините за сигнали и блокирани партиди трябва да се извършва и документира от съответната страна в цялостната производствена схема.
25.304. Ако оплакването е отправено към първоначалния производител на активното вещество или междинния продукт, документацията по случая, водена от представителите, посредниците, търговците, дистрибуторите, лицата, извършващи дейности по преопаковане и преетикетиране, трябва да включва всеки отговор, получен от първоначалния производител на активното вещество или междинния продукт (включително датата и представената информация).
Управление на дейности по изтегляне на негодни материали
25.305. Връщането трябва да бъде управлявано по начина, описан в точка 25.277. Представителите, посредниците, търговците, дистрибуторите, лицата, извършващи дейности по преопаковане и преетикетиране, трябва да поддържат документация за върнатите активни вещества и междинни продукти.
Специфично ръководство за производители на активни вещества, получени чрез клетъчно култивиране/ферментация
Общи положения
25.306. В изложеното по-долу се посочват специални изисквания при производство на активни вещества и междинни продукти, произведени чрез клетъчно култивиране или чрез ферментация, при използване на природни или рекомбинантни организми, както и за такива, които не са достатъчно пълно разгледани в предходните точки на този раздел. Като цяло принципите на добрата производствена практика, записани в този раздел, са валидни и за цитираните в предходното изречение активни вещества и междинни продукти. Принципите на ферментацията за класическия процес за производство на малки молекули и за процеси, използващи рекомбинантни и нерекомбинантни организми за производство на протеини и/или полипептиди, са същите, въпреки че степента на контрол ще се различава.

history Където е практично, по-долу ще бъдат посочени тези различия. Като цяло степента на контрол за биотехнологични процеси, използвани за производство на протеини и полипептиди, е по-висока от тази за класическите ферментационни процеси.
25.307. Терминът "биотехнологичен процес" се отнася за използването на клетки или организми, получени или модифицирани от рекомбинантна ДНК, хибридни клетки или други технологии за производство на активни вещества.

history Активните вещества, произведени при биотехнологичен процес, обикновено се състоят от високомолекулни субстанции, като протеини и полипептиди, ръководство за които е представено в този раздел. Някои нискомолекулни активни вещества, като антибиотици, аминокиселини, витамини и въглехидрати, може също да бъдат произвеждани по рекомбинантна ДНК технология. Нивото на контрол за този тип активни вещества е подобно на това за класическата ферментация.
25.308. Терминът "класическа ферментация" се отнася за процесите, които за производството на активни вещества използват микроорганизми, съществуващи в природата, и/или модифицирани по конвенционални методи: облъчване или химически индуцирана мутагенеза. Обикновено активни вещества, произведени чрез "класическа ферментация", са нискомолекулни. Такива са антибиотиците, аминокиселините, витамините и въглехидратите.
25.309. Производството на активни вещества или междинни продукти от клетъчни култури или ферментация включва биологични процеси, като култивиране на клетки или екстракция и пречистване на материали от живи организми. Следва да се има предвид, че е възможно да има и допълнителни производствени етапи, като физикохимично модифициране, които също са част от производствения процес. Използваната изходна суровина може да дава възможност за прорастване на микробиологични замърсявания. В зависимост от източника, метода на изготвяне и предполагаемата употреба на активното вещество или междинния продукт, контролът на бионатоварването, вирусното замърсяване и/или на ендотоксините по време на производството и мониторинга на процеса може да бъдат необходими.
25.310. Трябва да бъде установен съответният контрол на всеки етапи от производството, за да бъде осигурено качеството на междинния продукт и/или активното вещество. Докато този раздел започва от етап клетъчно култивиране/ферментация, предишните етапи (създаване на клетъчна банка) трябва да бъдат проведени при подходящ контрол на производството. Този раздел обхваща клетъчното култивиране/ферментация от момента, в който пробата с клетъчната култура се влага в производство.
25.311. За да бъде сведен до минимум рискът от замърсяване, е необходимо използването на подходящо оборудване и провеждането на съответния контрол на средата. Критериите за приемане на качеството на производствената среда и честотата на мониториране трябва да зависят от производствения процес и условията на производство (отворена, затворена или изолирана система).
25.312. Като цяло контролът на процеса трябва да включва:
а) поддържане на работна клетъчна банка (където е подходящо);
б) точна инокулация и нарастване на културата;
в) контрол на критичните операционни параметри по време на ферментацията/култивирането на клетки;
г) мониторинг на процеса за растеж, жизнеспособност и продуктивност на клетките;
д) реколтата и процедурите по пречистване, които отстраняват клетки, клетъчни остатъци и компоненти на средата по време на предпазването на междинния продукт или активното вещество от замърсяване (особено от микробно замърсяване) и от загуба на качество;
е) мониторинг на бионатоварването и където е необходимо, нивото на ендотоксин на определени етапи от производството;
ж) грижи за обезопасеността от наличието на вируси, както е описано в ICH ръководството Q5A Viral Safety Evaluation of Biotechnology Products Derived from Cell Lines of Human or Animal Origin.
25.313. Отстраняването на компоненти на средата, множество клетъчни протеини, други примеси, свързани с процеса, примеси, свързани с продукта, както и на замърсители, трябва да бъде доказано (където е подходящо).
Поддържане на клетъчна банка и документиране на съхранението
25.314. Достъпът до клетъчните банки трябва да бъде ограничен само за упълномощен персонал.
25.315. Клетъчните банки трябва да бъдат съхранявани при условията, необходими за поддържането на жизнеспособността и предпазване от замърсяване.
25.316. Използването на флаконите с проби от клетъчната банка трябва да бъде документирано, а протоколите съхранявани.
25.317. При необходимост клетъчните банки трябва да бъдат проверявани за пригодността им за употреба.
Отглеждане на клетки/ферментация
25.318. Когато е необходимо асептично прибавяне на клетъчни субстрати, среди, буфери и газове, по възможност трябва да бъдат използвани затворени или изолирани системи. Ако инокулацията от първоначалния съд или последващият пренос и добавяне на материали (среди, буфери) се извършват в отворен съд, трябва да се извършва контрол и да са на разположение подходящи процедури с цел свеждане до минимум на риска от замърсяване.
25.319. Ако качеството на активното вещество може да бъде повлияно от микробно замърсяване, манипулациите, използващи отворени съдове, трябва да бъдат извършвани в специални помещения, безопасни за работа с биологични материали, или в среда, контролирана по подобен начин.
25.320. Персоналът трябва да бъде подходящо облечен и да взема съответни предпазни мерки при работа с културите.
25.321. Критичните операционни параметри (например температура, рН, степен на разклащане, прибавяне на газове, налягане) трябва да бъдат мониторирани, за да се осигури съответствие с утвърдения процес.
25.322. Оборудването за развъждане на клетки трябва да бъде почиствано и дезинфекцирано след употреба. Оборудването за ферментация трябва да бъде почиствано и дезинфекцирано или стерилизирано.
25.323. Където е подходящо, с цел да се защити качеството на активното вещество, хранителната среда трябва да бъде стерилизирана преди употреба.
25.324. На място трябва да бъдат на разположение подходящи процедури, за да бъдат регистрирани онечистванията и определени мерките, които трябва да бъдат взети. Трябва да бъдат включени процедури за определяне на въздействието на замърсяването върху продукта, както и процедури за очистване на оборудването и привеждането му в състояние, подходящо за употреба при следващи партиди. Външни организми, забелязани по време на процеса, трябва да бъдат идентифицирани и да се оцени ефектът от тяхното присъствие върху качеството на продукта. Резултатите от такива оценки трябва да са съобразени с вида на произведения материал.
25.325. Случаите на замърсяване трябва да бъдат документирани.
25.326. С цел да се сведе до минимум рискът от кръстосано замърсяване при използването на едно и също оборудване (за много продукти) може да бъде оправдано провеждането на допълнителни тестове след почистването между отделните продукти.
Събиране на добив, изолиране и пречистване
25.327. Етапите на събиране независимо дали за отстраняване на клетки или клетъчни компоненти, или за събиране на клетъчни компоненти след разрушаване, трябва да бъдат извършвани в оборудване и зони, устроени по начин, свеждащ до минимум риска от замърсяване.
25.328. Процесите на събиране и пречистване, които отстраняват или деактивират произвеждащия организъм, отпадни клетъчни продукти и хранителната среда (като същевременно свеждат до минимум разграждането, замърсяването и загубата на качество) трябва да бъдат адекватни, за да осигуряват възстановяването на междинния продукт или активното вещество с устойчиво качество.
25.329. Всяко оборудване трябва да бъде внимателно почиствано и при необходимост дезинфекцирано след употреба. Многократна последователна експлоатация на оборудването за производство, без да бъде почиствано между отделните партиди, може да бъде използвано, в случай че качеството на междинния продукт или активното вещество не е компрометирано.
25.330. В случай че се използва отворена система, пречистването трябва да бъде извършвано при условия на средата, подходящи за запазване на качеството на продукта.
25.331. Допълнителен контрол, като използване на специални хроматографски смоли или допълнителни изпитвания, може да бъде подходящ в случаите, когато оборудването е предвидено за много продукти.
Етапи на отстраняване/инактивиране на вируси
25.332. Етапите на отстраняване и инактивиране на вируси са критични за някои процеси и трябва да бъдат провеждани в рамките на валидираните параметри.
25.333. Трябва да бъдат взети подходящи предпазни мерки, за да се предотврати евентуално замърсяване с вируси при преминаване от предвирусните към поствирусните етапи на отстраняване/инактивиране. По тази причина извършване на открити към околната среда процеси трябва да бъде в зони, отделени от други производствени дейности и оборудвани с отделна климатична система.
25.334. Едно и също оборудване често се използва за различни етапи на пречистване. В такъв случай съответното оборудване трябва да бъде почистено и дезинфекцирано по подходящ начин преди употреба. Трябва да бъдат взети подходящи предпазни мерки, за да се предотврати възможният пренос на вируси (чрез оборудването или средата) от предишен етап.
Активни вещества за клинични изпитвания
Общи положения
25.335. Не всички изпитвания и проверки в предходните точки на този раздел са подходящи при производство на ново активно вещество за изследователски цели по време на неговата разработка. Изложеното по-долу дава специфични насоки за тези обстоятелства.
25.336. Контролът, упражняван при производството на активни вещества за клинични изпитвания, трябва да бъде достатъчно пълен в съответствие с етапа на развитие на лекарствения продукт, съдържащ съответното активно вещество. Процедурите за производство и анализ трябва да бъдат гъвкави, защото всички промени трябва да бъдат възприемани като знание, необходимо за развитието на процеса и клиничните изпитвания при преминаването на лекарствения продукт от предклиничен към клиничен етап. Когато разработката на лекарството достигне етапа, когато активното вещество е произведено за използване в лекарствени продукти за клинични изпитвания, производителите трябва да гарантират, че активното вещество е произведено в подходящи помещения, като са използвани подходящи процедури за производство и контрол, осигуряващи качеството им.
Качество
25.337. При производството на активни вещества за клинични изпитвания следва да се прилага подходяща концепция съгласно добрата производствена практика, както и подходящ механизъм за одобряване на всяка партида.
25.338. Трябва да бъде основан отдел по качеството, независим от отдел "Производство", който да одобрява или отхвърля всяка партида активно вещество за клинични изпитвания.
25.339. Някои от функциите по изпитване, обикновено извършвани от отдела по качеството, могат да бъдат извършвани в рамките на друг организационен отдел.
25.340. Мерките по качеството трябва да включват система от изпитвания на изходни суровини, опаковъчни материали, междинни продукти и активни вещества.
25.341. Проблемите по производството и качеството трябва да бъдат оценявани.
25.342. Етикетирането на активни вещества за клинични изпитвания трябва да бъде контролирано по подходящ начин. Трябва да бъде обозначено, че материалът е предвиден за клинични изпитвания.
Помещения и оборудване
25.343. През всички етапи на клиничното развитие, включително използването на устройства в малък мащаб или лаборатории за производството на партиди активни вещества за клинични изпитвания, трябва да бъдат на разположение процедури, гарантиращи, че оборудването е калибрирано, чисто и подходящо за предвидената употреба.
25.344. Процедурите за използване на производствените мощности трябва да осигуряват материалите да бъдат управлявани по начин, свеждащ до минимум риска от замърсяване и кръстосано замърсяване.
Контрол на изходни суровини
25.345. Изходните суровини, използвани при производството на активни вещества за клинични изпитвания, трябва да бъдат оценени при тестването или получени с анализ на доставчика и подложени на тест за идентичност. Когато материалът се счита за опасен, анализът на доставчика трябва да се приеме за достатъчен.
25.346. В някои случаи приложимостта на изходната суровина може да бъде определена по-добре преди употребата й на базата на приложимостта при реакции в малки мащаби (полупромишлени), а не единствено на базата на аналитични тестове.
Производство
25.347. Производството на активни вещества за клинични изпитвания трябва да бъде документирано в лабораторни дневници, партидна документация или по други подходящи начини. Тези документи трябва да включват информация за производствените материали, оборудването, процесите и научните наблюдения.
25.348. Очакваните добиви могат да бъдат по-променливи и по-малко определени от очакваните добиви при комерсиалните процеси. Не се очакват проучвания на измененията в добива.
Валидиране
25.349. Валидирането на процес за производство на активни вещества за клинични изпитвания обикновено е неподходящо, когато е произведена само една партида активно вещество или когато промените в процеса по време на развитието на активното вещество не позволяват точното повторение на партидата. Комбинацията между контрол, калибриране и където е подходящо, квалификация на оборудването гарантира качеството на активните вещества по време на фазата на разработка.
25.350. Валидирането на процеса трябва да бъде проведено в съответствие с точки от 25.227 до 25.255 на това приложение, когато партидите са произведени с търговска цел, дори когато тези партиди са произведени на пилотни инсталации или такива с малък мащаб.
Промени
25.351. По време на разработката се очакват промени, тъй като се придобиват познания и производството се оптимизира. Всяка промяна в производството, спецификациите или процедурите за анализ трябва да бъде документирана по съответен начин.
Лабораторен контрол
25.352. В периода, в който е възможно аналитичните методи, използвани за оценка на партида активно вещество за клинични изпитвания, все още да не са валидирани, е необходимо те да бъдат научно издържани (обосновани).
25.353. Трябва да бъде налице система за запазване на резервни мостри от всяка партида. Тази система трябва да гарантира, че достатъчно количество от всяка резерва мостра е запазено за определен период от време след момента на одобряване, завършване или прекъсване на приложението.
25.354. Определяне на крайната дата от срока на годност и датата за повторен анализ, както е описано в точки от 25.220 до 25.223, се прилага за съществуващи активни вещества за клинични изпитвания. За нови активни вещества точки от 25.220 до 25.223 обикновено са неприложими за ранните етапи на клинични изпитвания.
Документация
25.355. Трябва да бъде налице система, която да гарантира, че информацията, събрана по време на развитието и на производството на активни вещества за клинични изпитвания, е документирана и е на разположение.
25.356. Разработването и прилагането на аналитични методи, използвани за освобождаване на партиди активни вещества за клинични изпитвания, трябва да бъдат документирани по подходящ начин.
25.357. Трябва да бъде използвана система за съхранение на производствени и контролни записи и документация. Системата трябва да гарантира, че документацията се пази за подходящ период от време след одобряване, завършване или прекъсване на употребата.
Определения
25.358. Критерий(и) за приемане - цифрови граници (лимити), области или други мерни единици за приемане на резултати от тестове.
25.359. Изходен материал за активна фармацевтична съставка/активно вещество - изходна суровина, междинен продукт или лекарствено вещество, които се използват за производство на активна фармацевтична съставка и които са включени като значителни структурни фрагменти в структурата й. Изходният материал за активно вещество може да бъде търговски артикул, материал, закупен от един или повече доставчици по договор или търговско споразумение, или произведен на място. Изходните материали за активно вещество обикновено са с определени химични свойства и структура.
25.360. Партиден номер - уникална комбинация от цифри, букви и/или символи, която идентифицира партидата и по която може да бъде проследена хронологията на производството и на дистрибуцията на съответната партида продукт.
25.361. Бионатоварване - нивото и типът (допустими или недопустими) на микроорганизмите, които могат да присъстват в изходната суровина, изходния материал за активно вещество, междинен продукт или активно вещество. Бионатоварването не трябва да се счита за онечистване, освен в случаите, когато е надвишено определеното допустимо ниво или когато са регистрирани определени нежелани организми.
25.362. Калибриране - да се докаже, че специалните прибори (уреди) или апарати дават резултати в рамките на определените граници в сравнение с референтни или проследяеми стандарти за определена област от измервания.
25.363. Компютризирани системи - система, включваща приемането на данни, електронната им обработка и предоставянето на информация, която може да се използва както за докладване, така и за автоматичен контрол.
25.364. Замърсяване/контаминация - нежелано въвеждане на химично или микробиологично замърсяване или на чуждо вещество в изходната суровина, междинния продукт или активното вещество по време на производството, вземането на проби, опаковането или преопаковането, съхранението или транспортирането.
25.365. Производители по възлагателен договор - производител, извършващ определени етапи от производството, от името на първоначалния производител.
25.366. Критичен - описва производствен етап, условия на производство, изисквания към тестовете или други важни въпроси, които трябва да бъдат контролирани в рамките на предварително определени критерии, за да бъде осигурено съответствието на активното вещество със спецификациите.
25. 367. Кръстосано замърсяване - замърсяване на материал или продукт с друг материал или продукт.
25.368. Отклонение - отклонение от одобрена инструкция или утвърден стандарт.
25.369. Краен срок (крайна дата, дата на изтичане на срока на годност) - датата, посочена на контейнера/етикета на активното вещество, която определя периода, през който се очаква то да отговаря на утвърдената спецификация за срок на годност, при условие че се съхранява при определени условия, и след която не трябва да се използва.
25.370. Онечистване - всеки компонент, присъстващ в междинен продукт или активно вещество, който е нежелан.
25.371. Профил на онечистванията - описание на идентифицираните и неидентифицираните онечиствания, присъстващи в активното вещество.
25.372. "In-process" контрол - проверки, провеждани по време на производството, за да се мониторира и ако е необходимо, да се коригира процесът и/или да се осигури съответствието на междинния продукт или активното вещество със съответната спецификация.
25.373. Междинен продукт - материал, произведен по време на етапи от производството на активното вещество, който след това претърпява молекулярно изменение или се подлага на пречистване, преди да стане активно лекарствено вещество. Междинните продукти могат или не могат да бъдат изолирани.
25.374. Би трябвало - препоръка, която се очаква да бъде приложена, освен ако не е доказано, че е неприложима, или ако бъде заместена с алтернативна, осигуряваща еквивалентно ниво на осигуряване на качеството.
25.275. Материал - общ термин, използван за означаване на изходни суровини (изходни материали, реагенти, разтворители), помощни вещества, междинни продукти, активни вещества и опаковъчни и печатни материали.
25.376. Матерна луга - течността, която остава след процеса на кристализация или изолиране. Матерната луга може да съдържа нереагирали материали, междинни продукти, известно количество от активно вещество и/или онечиствания и може да бъде използвана за по-нататъшно производство.
25.377. Опаковъчен материал - всеки материал, използван за защита на междинен продукт или активно вещество по време на съхранението и транспорта му.
25.378. Процедура - документирано описание на операциите, свързани с производството на междинен продукт или активно вещество, които трябва да бъдат извършвани, предпазните мерки, които трябва да бъдат взети, и мерките, които трябва да бъдат приложени директно или индиректно.
25.379. Помощни средства - материали, с изключение на разтворителите, използвани като помощни при производството на междинен продукт или активно вещество и неучастващи в химични или биологични реакции (филтърни помощни вещества, активен въглен).
25.380. Контрол на процес - вижте "in-process" контрол.
25.381. Производство - всички операции, включени в подготовката на активно вещество от приемането на материали до обработката и опаковането на активното вещество.
25.382. Квалификация - действия, извършвани с цел да се докаже и документира, че оборудването или аналитичните системи са внимателно инсталирани, работят коректно и реално водят до очакваните резултати. Квалификацията е част от валидирането, но отделните етапи на квалификация не образуват процеса валидиране.
25.383. Осигуряване на качеството - общ сбор от мерките, взети с цел да се осигури всички активни вещества да бъдат с качеството, необходимо за употребата, за която са предназначени, както и че са поддържани системи по качеството.
25.384. Качествен контрол - проверка и тестване за съответствие със спецификациите.
25.385. Карантина - статутът на материалите, отделени физически или по други ефективни начини, чакащи решение за по-нататъшно одобрение или отхвърляне.
25.386. Изходна суровина - общ термин, използван за изходни материали, реагенти и разтворители, предназначени за използване при производството на междинни продукти или активно вещество.
25.387. Референтен стандарт, първичен - субстанция, за която с помощта на голям брой аналитични тестове е потвърдено, че е автентична и би трябвало да е с висока степен на чистота. Този стандарт може да бъде получен:
а) от официално признат източник;
б) чрез независим синтез;
в) от съществуващ производствен материал с висока степен на чистота, или
г) чрез последващо пречистване на съществуващ производствен материал.
25.388. Референтен стандарт, вторичен - субстанция, използвана като референтен стандарт за рутинни лабораторни анализи, която е с установено качество и чистота, доказани при сравнение с първостепенен референтен стандарт.
25.389. Повторно използване на изходни материали и междинни продукти - влагане на междинен продукт или активно вещество, включително и неотговарящи на стандарти или спецификации, обратно в процеса и повтаряне на етапа на кристализация или на друг подходящ химичен или физичен етап (дестилация, филтриране, хроматография, смилане), който е част от утвърдения производствен процес. Продължаването на даден етап от процес, който съгласно резултатите от проведените тестове по линия на "in-process" контрола е непълен, се разглежда като част от нормален процес, а не като преработване.
25.390. Дата за повторен анализ - датата, на която материалът трябва да бъде анализиран отново, за да се гарантира, че все още е подходящ за употреба.
25.391. Преработка - подлагане на междинни продукти или активни вещества, които не отговарят на стандарти или спецификации, на един или повече производствени етапи, различни от тези, които са част от утвърдения производствен процес, с цел да бъде постигнато приемливо качество на междинния продукт или активното вещество (рекристализиране с различен разтворител).
25.392. Поставяне на подпис - записването на служителя, извършил дадено действие или даден преглед (проверка). Този запис може да бъде под формата на инициали, пълно ръкописно изписан подпис, персонален печат или автентичен и обезопасен електронен подпис.
25.393. Разтворител - неорганична или органична течност, използвана за изготвянето на разтвори или суспензии при производството на междинен продукт или активно вещество.
25.394. Спецификация - списък с тестове, указания (справки) към аналитични процедури и подходящи критерии за приемане (цифрови граници, области или други критерии), описани за всеки тест. Тя утвърждава набора от критерии, на които трябва да съответства материалът, за да бъде счетен за приемлив за предвидената употреба.
25.395. Съответствие със спецификация - съответствие със спецификация означава, че когато се тества по посочените аналитични процедури, материалът/продуктът ще отговори на изброените критерии за приемане.
25.396. Валидационен протокол - писмен план, поясняващ начина на извършване на валидирането и определящ критериите за приемане. Например протоколът за валидиране на производствен процес идентифицира използваното за процесите оборудване, критичните за процеса параметри/операционни области, характеристиките на продукта, вземането на проби (мостри) за проверка, дали всички данни са събрани, броя на валидационните етапи, както и определените при това допустими граници.
25.397. Добив, очакван - количеството материал или процентът от теоретичния добив, очакван на всяка фаза от производството, определен на базата на лабораторни данни, или такива, получени от провеждането на процеса в пилотен (полупромишлен) или производствен (промишлен) мащаб.
25.398. Добив, теоретичен - количеството, което би било произведено на всеки етап от производството, определено на базата на количеството материал, който трябва да бъде използван, при отсъствие на каквито и да е загуби и грешки при самото производство.
XXVI.

history Сравнителни и музейни мостри
Обхват
26.1. Този раздел дава указания за вземането и съхранението на сравнителни мостри от изходни материали, опаковъчни материали и готови лекарствени продукти или на музейни мостри от готови лекарствени продукти в тяхната крайна опаковка.
26.2. Специфичните изисквания към лекарствените продукти, предназначени за клинични изпитвания, са посочени в раздел ХХ.
26.3. Този раздел дава указания за вземането на музейни мостри за паралелно внесени/разпространени лекарствени продукти.
Общи положения
26.4. Мостри се съхраняват за постигането на две цели: осигуряване на проби за аналитични изпитвания и осигуряване на мостри от готовия лекарствен продукт. Ето защо пробите могат да попаднат в следните две категории:
а) сравнителни мостри: мостри от партиди изходни материали, опаковъчни материали или готови лекарствени продукти, съхранявани за извършване на анализ при възникване на такава необходимост по време на срока на годност на съответните партиди; сравнителни мостри от критичните междинни етапи (за които се изискват аналитични изпитвания и освобождаване) или междинни продукти, които се транспортират за анализ извън обекта на производство, трябва да бъдат съхранявани, ако стабилността им позволява това;
б) музейни мостри: мостри от партиди готови лекарствени продукти в тяхната крайна опаковка; те се съхраняват с цел установяване на идентичността на съдържанието на активното вещество в дозова единица и количество в крайната опаковка, опаковането, етикетирането, листовката, партидния номер и срока на годност, ако това е необходимо по време на срока на годност на съответната партида; по изключение тези изисквания могат да бъдат изпълнени без съхранение на мостри, например в случаите, в които малки количества от дадена партида са опаковани за различни пазари/страни или при производството на много скъпи лекарствени продукти.
26.5. За готови лекарствени продукти обикновено сравнителните и музейните мостри се съхраняват индивидуално като готови лекарствени продукти в крайна опаковка. В такива случаи сравнителните и музейните мостри могат да бъдат взаимно заменяеми.
26.6. Необходимо е производителят, вносителят или обектът за освобождаване на партидите да съхраняват сравнителни и/или музейни мостри от всяка партида готов лекарствен продукт, като производителят трябва да съхранява сравнителни мостри от всяка партида изходни материали (с изключение на използваните в производствения процес разтворители, газове или вода) и/или междинните продукти. Във всеки обект, в който се извършва опаковане, трябва да се съхраняват сравнителни мостри от всяка партида първични и печатни опаковъчни материали. Може да се вземе решение печатните материали да са част от сравнителната или музейната мостра на готовия лекарствен продукт.
26.7. Сравнителните и/или музейните мостри служат за документиране на партидата от готовия лекарствен продукт или изходните материали и могат да бъдат изпитани в случай на сигнал, свързан със: качеството на лекарствената форма; съответствието с разрешението за употреба; процедурата по етикетирането/опаковането или доклада за странични действия.
26.8. За проследяемостта на мострите трябва да бъде изготвяна документация, която да е на разположение на компетентните органи при проверка.
Срок на съхранение
26.9. Сравнителните и музейните мостри от всяка партида готов лекарствен продукт трябва да бъдат съхранявани най-малко една година след изтичане на срока на годност на партидата. Сравнителната мостра трябва да е в своята първична опаковка или в друга опаковка от същия материал като първичната опаковка, с която лекарственият продукт е пуснат на пазара.
26.10. Мостри от изходни материали (с изключение на използваните в производствения процес разтворители, газове или вода) трябва да бъдат съхранявани най-малко две години след освобождаването на лекарствения продукт, освен ако законодателството на страната на производство не изисква по-дълъг период. Този период може да бъде съкратен, ако периодът на стабилност на материала, посочен в съответната спецификация, е по-кратък. Опаковъчните материали трябва да бъдат съхранявани по време на срока на годност на съответния готов лекарствен продукт.
Количество на сравнителните и музейните мостри
26.11.Сравнителните мостри трябва да бъдат достатъчни по количество за извършване на най-малко два пълни анализа на партидата в съответствие с разрешението за употреба, оценено и одобрено от съответните компетентни органи. Когато е необходимо, при всеки от анализите трябва да се използват неотворени опаковки. Всяко изключение от това изискване трябва да бъде обосновано и одобрено от съответния компетентен орган.
26.12. Сравнителните мостри трябва да бъдат представителни за партидата от изходни материали, междинни или готови лекарствени продукти, от която са взети. За контрол на важните етапи на даден процес (като начало и край) могат да бъдат взети и други мостри. В случаите, в които дадена партида е опакована по време на две или повече отделни дейности, трябва да се вземе най-малко по една мостра от всяка от тези дейности по опаковане. Всяко изключение от това изискване трябва да бъде обосновано и одобрено от съответния компетентен орган.
26.13. Всички необходими материали за целите на анализите и оборудването трябва да са на разположение или да е налице готовност да бъдат осигурени за извършване на всички изпитвания, посочени в спецификацията, до една година след изтичане на срока на годност на последната произведена партида.
Условия на съхранение
26.14. Съхранението на сравнителни мостри от готови лекарствени продукти и активни вещества трябва да се извършва в съответствие с актуалната версия на Ръководството за осигуряване на условия за съхранение на лекарствени продукти и активни вещества.
26.15. Условията на съхранение трябва да бъдат в съответствие с разрешението за употреба (съхранение при ниски температури при необходимост).
Писмени споразумения
26.16. В случай че притежателят на разрешението за употреба не е едно и също физическо или юридическо лице с обекта(ите) за освобождаване на партиди в рамките на ЕИЗ, отговорността за вземане и съхранение на сравнителни/музейни мостри трябва да е определена с писмено споразумение между двете страни съгласно раздел VII.

history Това важи също и за случаите, в които някоя от производствените дейности или освобождаването на партиди се извършват в обект, различен от този, който е отговорен за пускане на партидата на пазара в ЕИЗ. Условията в отделните обекти, в които се вземат и съхраняват сравнителни и музейни мостри, трябва да бъдат определени в писмено споразумение.
26.17. Квалифицираното лице, което сертифицира партидите за продажба, трябва да осигури достъп по всяко време до всички сравнителни и музейни мостри. При необходимост условията на достъп трябва да бъдат определени в писмено споразумение.
26.18. В случаите, в които производството на крайния продукт се извършва в повече от един обект, е особено важно да са налице писмени споразумения за извършването на контрол на вземането на сравнителни и музейни мостри, както и за мястото на извършване на тази дейност.
Сравнителни мостри
Основни положения
26.19. Сравнителните мостри са предназначени за целите на анализа и затова трябва да бъдат леснодостъпни за лаборатория, разполагаща с валидирани методики. За изходните материали, използвани за производството на лекарствени продукти в ЕИЗ, това трябва да е обектът на производство на готовия лекарствен продукт. За готови лекарствени продукти, произведени в ЕИЗ, това трябва да е обектът на производство.
Готови лекарствени продукти, произвеждани в страни извън ЕИЗ
26.20. В случай че е налице действащо споразумение за взаимно признаване, сравнителните мостри могат да бъдат вземани и съхранявани в обекта на производство. Това следва да бъде отразено в писмено споразумение (както е посочено по-горе в точки 26.16 - 26.18) между вносителя/обекта за освобождаване на партидите и производителя, разположен в страна извън ЕИЗ.
26.21. В случай че не е налице действащо споразумение за взаимно признаване, сравнителни мостри от лекарствени продукти трябва да се вземат и съхраняват от производител, разположен в ЕИЗ, който е получил съответното разрешение. Мострите трябва да бъдат вземани в съответствие с писмено споразумение между всички заинтересовани страни. Мострите трябва да се съхраняват в обекта, в който е извършено изпитването при внос.
26.22. Сравнителни мостри от изходни и опаковъчни материали трябва да бъдат съхранявани в обекта, в който са използвани за производството на лекарствения продукт.
Музейни мостри
Основни положения
26.23. Музейните мостри трябва да са представителни за партиди готов лекарствен продукт, както се разпространяват в ЕИЗ, и може да е необходимо да бъдат изпитани за потвърждаване на нетехническите подробности за съответствие с разрешението за употреба или законодателството на ЕС. Ето защо във всички случаи музейните мостри трябва да бъдат съхранявани в ЕИЗ - в обекта, в който квалифицираното лице е сертифицирало крайния лекарствен продукт.
26.24. В съответствие с предходната точка при наличие на действащо споразумение за взаимно признаване и ако сравнителните мостри се съхраняват от производителя, разположен в страна извън ЕИЗ, отделни музейни мостри трябва да се съхраняват в ЕИЗ.
26.25. Музейните мостри трябва да се съхраняват в помещенията на производителите, за да се осигури бърз достъп на компетентните органи до тях.
26.26. В случаите, в които в повече от един обект в ЕИЗ се извършва производство, внос, опаковане, качествен контрол, освобождаване на партиди съгласно спецификациите на конкретния продукт, отговорността за вземане и съхранение на музейни мостри трябва да бъде определена в писмени споразумения между заинтересованите страни.
Сравнителни и музейни мостри за лекарствени продукти, подлежащи на паралелен внос/паралелно разпространение
26.27. В случаите, в които вторичната опаковка не се отваря, е необходимо само опаковъчният материал да бъде съхраняван, тъй като не е налице опасност или съществува малка опасност от смесване на лекарствените продукти.
26.28.В случаите, в които вторичната опаковка се отваря, например за смяна на кутията или листовката, трябва да бъде взета една музейна мостра, съдържаща лекарствения продукт, за всяка дейност по опаковането, тъй като съществува опасност от смесване на продукта по време на опаковането. Важно е да са налице условия за бързо установяване кой носи отговорност в случай на смесване (самият производител или паралелен вносител), тъй като това може да повлияе върху изтеглянето на продукта.
Сравнителни и музейни мостри в случай на прекратяване на дейността на производител
26.29. В случаите, в които даден производител спира дейността си и разрешението за производство се прекратява, отнема или анулира, е възможно много от партидите лекарствени продукти с неизтекъл срок на годност, произведени от този производител, да останат на пазара. За да останат на пазара тези партиди, техният производител трябва да предприеме мерки за предоставяне на сравнителните и музейните мостри (както и съответната документация за ДПП) на обект за съхранение, който е получил съответното разрешение. Производителят трябва да докаже на компетентните органи, че условията на съхранение отговарят на изискванията и че при необходимост пробите са на разположение за анализ.
26.30. Ако производителят не е в състояние да предприеме необходимите мерки, друг производител може да бъде упълномощен за това.

history Притежателят на разрешението за употреба е отговорен за това упълномощаване и за предоставянето на необходимата информация на компетентните органи. Освен това във връзка с целесъобразността на предложените условия за съхранение на сравнителни и музейни мостри притежателят на разрешението за употреба трябва да се консултира с компетентния орган на всяка страна членка, на чийто пазар са пуснати партиди лекарствени продукти (които са с неизтекъл срок на годност).
26.31. Тези изисквания са в сила и в случай на спиране на производство извън ЕИЗ. В тези случаи вносителят е отговорен за осигуряване на необходимите условия и за консултиране с компетентните органи.
XXVII.

history Управление на риска за качеството
Въведение
27.1. Този раздел осигурява препоръки, базирани на системен подход към управление на риска за качеството, улеснявайки съответствието с добрата производствена практика и други изисквания за качество. Този раздел включва принципи и възможности, свързани с процесите, методите и пособията, които могат да бъдат използвани при прилагане на формален подход за управление на риска.
Обхват
27.2. Този раздел предлага принципи и примери за методи за управлението на риска за качеството, които могат да се приложат към различни аспекти на фармацевтичното качество. Тези аспекти включват развитие, производство, дистрибуция, инспекция и преглед на процесите през жизнения цикъл на лекарствените вещества, продукти, биологичните и биотехнологичните продукти (включително употребата на изходни материали, солвенти, помощни вещества, опаковъчни материали и етикети).
Принципи на управлението на риска за качеството
27.3. Оценката на риска за качеството трябва да се базира на научни познания и с акцент защитата на пациента.
27.4. Степента на усилия, ред и документиране на управлението на риска за качеството трябва да е пропорционална на риска.
Основни процеси при управлението на риска за качеството.
27.5. Управлението на риска за качеството е системен процес за оценка, контрол, съобщаване и преглед на риска за качеството на лекарствения продукт по време на жизнения му цикъл.
27.6. Дейностите по управление на риска за качеството се предприемат от вътрешнодисциплинарна комисия. Когато се формират екипите, те включват експерти от подходящи области (отдел по качество, отдел за търговско развитие, инженерни специалисти, регулаторно звено, производствени звена, специалисти по продажбите, юристи, статистици и клиницисти) в допълнение към специалисти с познания в управлението на риска за качеството.
27.7. Лицето, което взема решения, трябва да:
а) поема отговорност за координация на управлението на риска за качеството в рамките на различните отдели на организацията;
б) осигурява, че процесът по управлението на риска за качеството е дефиниран, разгърнат, ревизиран и основан на адекватни източници.
27.8. Управлението на риска за качеството трябва да включва системни процеси, създадени да координират, улесняват и подобряват научнообосновани решения по отношение на риска. Възможните стъпки за иницииране и планиране на процес за управлението на риска за качеството могат да включват:
а) формулиране на проблема и въпросите за риска, включително и предпоставките за потенциалния риск;
б) събиране на информация и данни за потенциалната вреда, риск или влиянието върху човешкото здраве с оценка на риска;
в) идентификация на ръководителя и необходимите средства;
г) определяне на срокове и подходящо ниво за вземане на решения за оценка на риска.
27.9. Оценката на риска се състои от идентифициране на вредния фактор и неговия анализ. Оценката на риска започва с добре формулирано описание на проблема и въпросите за риска. Ако въпросът за риска е правилно формулиран, следва да се избере подходящ метод за управлението му.
27.10. Формулирани са три помощни въпроса за улесняване на дефиниране на риска:
27.10.1. Какво може да се случи?
27.10.2. Каква е вероятността да се случи?
27.10.3. Какви ще са последствията, ако се случи?
27.11. Идентификацията на риска е системната употреба на информация за идентифициране на вредните фактори, свързано с формулирания въпрос за риска или описание на проблема. Информацията може да включва исторически данни, теоретичен анализ, информирани мнения и предложения от фармацевтичната индустрия.
27.12. Идентификацията на риска кореспондира с въпроса "Какво може да се случи?", включвайки оценка на възможните последствия. Това осигурява основа за по-нататъшни стъпки в процеса на управлението на риска за качеството.
27.13. Анализ на риска е пресмятане на риска, свързан с идентифицираните вредни фактори. Това е качествен или количествен процес на пресмятане вероятността от поява и степента на вредите. При някои методи за управление на риска възможността за определяне на вредния фактор оказва влияние на преценката на риска.
27.14. Оценката на риска сравнява идентифицирания и анализиран риск спрямо предварително зададени критерии за риск. Вземат се предвид с еднаква сила отговорите и на трите въпроса, посочени в точка 27.10.
27.15. При извършване на ефективна оценка на риска яснотата на данните е от значение, тъй като определят качеството на резултата. Разкриването на източниците на риск увеличава сигурността в резултата и/или спомага за идентифициране на границите. Несигурността се дължи на комбинация от непълни данни за процеса и неговата очаквана и неочаквана променливост. Типични източници за несигурност включват пропуски във фармацевтичните познания и в разбирането на процесите, източници на вредни фактори, възможни грешки в процеса, източници на променливост и възможността за определяне на проблема.
27.16. Изходът от оценка на риска е или количествена оценка на риска, или качествено описание на степента на риск. Когато рискът е изразен количествено, се използва цифрово изражение на вероятността. Алтернативно рискът може да се изрази с използване на количествени определители, като "висок", "среден", "нисък", което трябва да се дефинира, колкото се може по-детайлно.
27.17. Резултатът от оценка на риска е или количествено оценяване на риска, или качествено описание на обхвата на риска. При количественото определяне на риска се използва числено изразяване на вероятността. Алтернативно рискът може да бъде изразен с качествени степени, такива като "високо", "средно" и "ниско", които трябва да се дефинират достатъчно подробно. Понякога "резултатът за риска" се използва за по-нататъшно определяне на степени при степенуване на риска. При количествената оценка на риска оценяването на риска осигурява вероятността от специфично последствие, дадено като набор от риск-генериращи обстоятелства.

history По такъв начин количествената оценка на риска е полезна за едно специфично последствие в даден момент. Алтернативно някои методи за определяне на риска използват сравнителна мярка за риска, за да комбинират нивата на тежест и вероятността в цялостна оценка на относителния риск. Междинните стъпки в процеса на оценяване могат понякога да използват количествено измерване на риска.
27.18. Контролът на риска включва вземане на решения, взети за редуциране и/или приемане на риска. Целта на контрола на риска е да редуцира риска до приемливо ниво. Степента на положените усилия за контрола трябва да е пропорционална на значимостта на риска. Лицата, вземащи решения, трябва да използват различни методи, включително анализ "полза-разход", за постигане оптимално ниво за контрол на риска.
27.19. Контролът на риска може да се фокусира върху следните въпроси:
27.19.1. Рискът над приемливото ниво ли е?
27.19.2. Какво може да се направи за намаляване или елиминиране на риска?
27.19.3. Какъв е подходящият баланс между полза, риск и ресурс?
27.19.4. Въвеждат ли се нови рискове като резултат от идентифицираните контролирани рискове?
27.20. Намаляването на риска се фокусира върху смекчаването или избягването на риска, когато той надхвърля определеното приемливо ниво. Намаляването на риска може да включва действия, предприети за смекчаване на тежестта и вероятността на вредите. Процеси, които подобряват определянето на вредния фактор и съответния риск за качеството, могат да се използват като част от стратегията по контрол на риска. Въвеждането на мерки за намаляване на риска може да представи нови рискове в системата или увеличаване на значимостта на вече съществуващи рискове. Подходящо е да се ревизира оценката на риска за идентификация и определяне на възможните промени в риска след въвеждане на процеси за намаляването му.
27.21. Приемане на риска е решението за допускане на риска. Може да е формално решение за прием на остатъчен риск или може да е пасивно решение, в което остатъчният риск не е дефиниран. За някои типове вредни фактори и най-висококачествените практики по управление на риска могат да не елиминират риска изцяло. При тези обстоятелства може да се съгласува приемането на подходящата стратегия за управление на риска за качеството и рискът е сведен до приемливо ниво. Това приемливо ниво зависи от много параметри и трябва да се решава на база "всеки случай за себе си".
27.22. Съобщаването за риска е обмен на информация и управление на риска между вземащите решение и останалите. Страните могат да комуникират на всеки етап от процеса. Резултатът от процеса на управление на риска за качеството трябва да е подходящо съобщен и документиран. Комуникациите могат да включват следните заинтересовани страни: регулаторни органи, индустрия, пациенти и др. Включената информация може да е свързана с вида, съществуването, вероятността, тежестта, допустимостта, контрола, третирането, разпознаваемостта или други аспекти на риска. Комуникацията между фармацевтичната индустрия и регулаторните власти по отношение вземането на решения при управление на риска за качеството могат да се извършват чрез съществуващите канали, дефинирани в наредбите и ръководствата.
27.23. Управлението на риска трябва да е неделима част от процеса по управление на качеството. Трябва да се въведе механизъм за преглед и мониторинг на събитията.
27.24. Резултатът от процеса по управление на риска трябва да подлежи на преглед, като се вземат предвид опитът и нововъведенията. След като веднъж процес за управление на риска за качеството е иницииран, той продължава да се използва за събития, които могат да повлияят на първоначалното решение при управление на риска за качеството, независимо дали тези събития са планирани, или непланирани. Честотата на всеки преглед трябва да е определена спрямо нивото на риск. Прегледът на риска може да включва преоценка на решенията за допустимост на риска.
27.25. Управлението на риск за качеството поддържа научни и практически подходи за вземането на решения. Включва документирани, прозрачни, възпроизводими методи за завършване на стъпките в процеса на управление на риска за качеството, базирани на съвременно познание за оценка на вероятността, тежестта и разпознаваемостта на риска.
27.26. Рискът за качеството се оценява и ръководи по неформални начини (емпирично, с вътрешни процедури), базиран например на компилация от наблюдения, тенденции и друга информация. Този подход продължава да осигурява полезна информация, която се използва при обработка на оплаквания и сигнали, дефекти в качеството, отклонение и разпределение на средствата.
27.27. Индустрията и регулаторните власти могат да оценят и ръководят риска с използване на разпознати методи за управление на риска, някои от които са посочени по-долу в този раздел, включително и стандартни оперативни процедури.
27.28. Методите за управлението на риска за качеството и поддържащите статистически методи могат да се използват в комбинация. Комбинираната употреба осигурява гъвкавост, която може да улесни прилагането на принципите на управлението на риска за качеството.
Интегриране на управление на риска за качеството във фармацевтичната индустрия и регулаторните дейности
27.29. Управлението на риска за качеството е процес, който поддържа научнообосновани и практически решения, когато са интегрирани в системите по качество. Подходящото използване на управление на риска за качеството не предотвратява задължението на индустрията да отговаря на регулаторните изисквания. Ефективното управление на риска за качеството улеснява вземането на по-добри и информирани решения, подсигурява на регулаторните органи по-голяма увереност за работа с потенциалния риск и може да повлияе на нивото и размаха на директния регулаторен надзор. Управление на риска за качеството оптимизира използването на средствата от всички заинтересовани страни.
27.30. Обучението на персонала и във фармацевтичната индустрия, и в регулаторните власти в управление на риска за качеството осигурява по-добро разбиране на процесите по вземане на решение и дава сигурност в изхода при управлението на риска.
27.31. Управлението на риска за качеството трябва да се интегрира в съществуващите операции и да се документира подходящо. Точки 27.52 и 27.53 посочват потенциалните области на приложение на управлението на риска за качеството.
Основни методи за улесняване на управлението на риска
27.32. Управлението на основния риск се улеснява с помощта на:
а) диаграми;
б) чек-листи;
в) схема на последователността на процеса;
г) причинно-следствени диаграми.
27.33. Анализът на видовете откази и последиците от тях осигурява оценка на потенциалния отказ за процеси и нейния възможен ефект върху изхода и представянето на продукта. След като веднъж са утвърдени моделите за отказ, намаляването на риска може да се използва за елиминиране, задържане, редуциране или контрол на потенциални откази. Анализът на видовете откази и последиците от тях се основава на продукта и разбирането на процесите. Този анализ методично разбива анализа на сложни процеси на по-малки управляеми стъпки. Това е метод за сумиране на важни модели за отказ, факторите за тези откази и възможните ефекти от тях.
27.34. Анализът на видовете откази и последиците от тях може да се използва за създаване на приоритети в риска и за мониториране на ефективността на дейностите по контрола на риска.
27.35. Анализът на видовете откази и последиците от тях може да се приложи за оборудване и мощности и да се използва за анализ на производствена операция и нейния ефект върху продукт или процес. Анализът на видовете откази и последиците от тях идентифицира елементите/операциите в рамките на системата, които я правят уязвима. Резултатът от анализа на видовете откази и последиците от тях може да се използва като основа за проектиране или по-нататъшен анализ или управление на ресурсите.
27.36. Анализът на видовете откази и последиците от тях може да бъде развит с включване на изследване на степента на сериозност на последствията, вероятността от тяхната поява, разпознаваемостта им, при което се формира анализ на вида и последствията от критичните откази. С цел да бъде извършен подобен анализ, спецификациите на продукта или процеса трябва да бъдат утвърдени. Анализът на вида и последствията от критичните откази може да идентифицира етапите, на които допълнителни превантивни мерки могат да бъдат предприети за минимизиране на риска.
27.37. Прилагането на анализа на вида и последствията от критичните откази във фармацевтичната индустрия трябва да бъде най-вече за откази и риск, свързани предимно с производствените процеси. Резултатът от анализа на вида и последствията от критичните откази е сравнителен резултат за всеки модел на отказ, което се използва за класиране на моделите на сравнителна база.
27.38. Анализът на дървото на грешките е подход, който допуска грешка на функционалността на продукт или процес. Той може да оцени една грешка в системата (субсистема), но не може да комбинира множество причини на грешката при идентификация на причинно-следствената връзка. Резултатите се представят образно под форма на дърво или модел за възможна грешка. На всяко ниво от дървото комбинациите се описват с логически оператори ("и", "или" и др.).
27.39. Анализът на дървото на грешките може да се използва за определяне на пътя до корена на грешката. Използва се за разследване на жалби или отклонения с цел пълното разбиране на причината и да осигури, че предприетите промени изцяло ще разрешат проблема, без да създават други проблеми. Това е ефективен метод за оценка колко на брой фактори влияят на даден проблем. Резултатът от анализа на дървото на грешките включва визуална репрезентация на моделите за грешки. Полезен е едновременно и за оценка на риска, и за създаване на програми за мониторин г.
27.40. Анализът на опасностите и контрол на критичните точки е систематизиран, активен и превантивен метод за осигуряване качество, сигурност, безопасност на продукта. Това е структуриран подход, включващ прилагане на технически, научни принципи за анализ, оценка, превенция, контрол на риска или странични последствия на вредните фактори, дължащи се на дизайн, развитие, производство, употреба на продукта.
27.41. Анализът на опасностите и контрол на критичните точки се състои от следните етапи:
а) провеждане на анализ на вредния фактор за определяне на превантивни мерки за всеки етап от процеса;
б) определяне на критични контролни точки;
в) дефиниране на критични граници;
г) утвърждаване на система за мониторинг на критичните точки;
д) предприемане на корективни мерки, след като мониторингът показва, че критичните точки са извън контрол;
е) утвърждаване на система за доказване, че анализът на опасностите и контрол на критичните точки работи ефективно;
ж) утвърждаване на система за документиране.
27.42. Анализът на опасностите и контрол на критичните точки може да се използва за идентифициране и управление на риска, свързан с физични, химични, биологични вредни фактори (включително микробиологично замърсяване). Той е полезен, когато разбирането на продукта или процеса е достатъчно детайлно за по-лесна идентификция на критичните точки. Резултатът от този анализ е информация, улесняваща мониторинга на критичните точки не само по време на производствения процес, но и в другите фази от жизнения цикъл на продукта.
27.43. Анализът на опасността и работоспособността е основан на теория, допускаща, че рисковите събития са причинени от отклонения в дизайна или операциите. Анализът на опасността и работоспособността представлява систематизиран технически подход за идентифициране на вредните фактори с използване на т.нар. "водещи думи" (например "не"; "повече"; "друго освен"; "част от" и др.) и се прилагат за съответни параметри (замърсяване, температура), спомагайки за идентифициране на потенциални отклонения от обичайната употреба или дизайн. При този метод се включва екип от експерти, обхващащи дизайна на процеса или продукта и неговото приложение.
27.44. Анализът на опасността и работоспособността се прилага при производствени процеси, включително при възлагателно производство, както и доставчици, оборудване, мощности за активни вещества или лекарствени продукти, които са отдалечени във веригата от доставчици и производители.
27.45. Предварителен анализ на вредните фактори е метод, който е основан на прилагане на предшестващия опит или познания за идентификация на бъдещи вредни фактори, ситуации и събития, които могат да предизвикат вредни влияния. Този вид анализ спомага да се пресметне вероятността от появата вредни фактори при дадена дейност, мощности, продукти, система.
27.46. Този вид анализ се състои от:
а) идентификация на възможностите да възникне рисковото събитие;
б) качествена оценка на обхвата на възможните вреди върху здравето;
в) сравнително класиране на вредния фактор с използване на комбинация от степента на сериозност и вероятността от появата му;
г) идентификация на възможни оздравителни мерки.
27.47. Предварителният анализ на вредните фактори може да се използва за продукт, процес, дизайн на мощности.

history Вредният фактор, установен по този метод, впоследствие се оценява с други методи на управлението на риска.
27.48. Класиране и филтриране на риска е метод за сравнение и оценка. Класирането на риска за сложни системи изисква оценка на много разнообразни количествени и качествени фактори. Този метод включва разбиване на основния "въпрос на риска" на много компоненти за определяне на фактора за риска. Тези фактори се комбинират в единична сравнителна риск-таблица, която може да се използва за класиране на риска. За класифициране на риска могат да се използват "филтри" като граница за резултата от риска.
27.49. Класиране и филтриране на риска се използва за определяне на приоритетни за инспекция от страна на регулаторните власти или индустрията производствени обекти. Полезен е и при ситуации, в които е трудно да се дефинират и сравняват рисковите фактори и не може да се използва единичен метод. Полезен е и при комплексната количествена и качествена оценка на риска в рамките на една организационна структура.
27.50. Помощните статистически методи поддържат и улесняват управлението на риска за качеството. Помощните статистически методи подобряват ефективната обработка и определяне на значимостта на данните, както и улесняват вземането на решения.
27.51. Принципните статистически методи, използвани във фармацевтичната индустрия, са:
а) контролни диаграми:
- за контрол на допустимостта (ISO 7966);
- със средноаритметично и предупредително определени граници (ISO 7873);
- кумулативни диаграми (ISO 7871);
- "Shewhart" (ISO 8258);
- индикатор "премерена пълзяща средна";
б) дизайн на експериментите;
в) хистограми;
г) диаграми на Парето;
е) анализ на възможностите на процеса.
Потенциални области на приложение на управлението на риска за качеството
27.52. Изложеното в следващата точка е предназначено да идентифицира потенциалните области на приложение на принципите на управлението на риска за качеството от страна на индустрията и регулаторните власти.

history Подборът на специални методи за управление на риска зависи от специфични факти и обстоятелства.
27.53. Потенциалните области на приложение на управлението на риска за качеството са в сферата на:
а) интегрирана система по управление на качеството;
б) регулаторните операции;
в) фармацевтичното развитие;
г) производствените мощности, оборудване и пособия;
д) управлението на материалите;
е) производството;
ж) качествения контрол и стабилността на лекарствените продукти;
з) опаковането и етикетирането.
Определения
27.54. Лице, вземащо решение - компетентно лице, упълномощено да взема подходящи решения при управление на риска за качеството в съответните срокове.
27.55. Разпознаваемост - способност за откриване и определяне на съществуване на възможен негативен фактор, източник на риск.
27.56. Вреда - вредно влияние върху здравето, включително това, което е резултат от влошено качество на продукта.
27.57. Опасност - потенциален източник на негативно влияние/вреда.
27.58. Жизнен цикъл на продукта - всички етапи на продукта от началното развитие през пускането на пазара до изтеглянето му от употреба.
27.59. Качество - степента на съответствие с изискванията на вложените в продукта, системата или процеса материали.
27.60. Управление на риска за качеството - систематизиран процес за оценка, контрол, комуникация и преглед на риска за качеството на лекарствения продукт по време на жизнения му цикъл.
27.61. Система по качество - сума от всички аспекти на система, която въвежда политика по качество и осигурява, че изискванията по качеството са изпълнени.
27.62. Изисквания - подробни и безусловни нужди или очаквания на пациентите или техните представители (здравни специалисти, регулаторни власти, юристи). В този документ "изисквания" се отнася не само за статус, юридическа и регулаторна база, но също и за нужди и очаквания.
27.63. Риск - комбинация от вероятността от поява на вреда и тежестта на тази вреда.
27.64. Приемане на риска - решение за приемане на риска.
27.65. Анализ на риска - пресмятане на риска във връзка с идентифицирани вредни влияния.
27.66. Оценка на риска - систематичен процес на организиране на информацията, поддържаща решението, взето в рамките на процеса по управление на риска. Той се състои от идентификация на вредните фактори и пресмятане на риска.
27.66. Съобщаване за риск - обмяна на информация за риска и управление на риска между лицето, вземащо решение, и останалите участващи страни.
27.67. Контрол на риска - действия, въвеждащи решенията по управление на риска.
27.68. Преценяване на риска - сравнение на пресметнатия риск към зададените критерии на риска, използвайки количествени и качествени скали за определяне значимостта на риска.
27.69. Идентификация на риска - систематизирана употреба на информацията за идентифициране на потенциални източници на вредни влияния, съотнесено към дефинирания въпрос за риска или описанието на проблема.
27.70. Управление на риска - систематизирано прилагане на политиката за управление на качеството, процедурите и практиките към оценка, контрол, комуникация и преглед на риска.
27.71. Намаляване на риска - действия за снижаване на вероятността от поява на негативен фактор, както и за снижаване на сериозността му.
27.72. Преглед на риска - преглед или мониторинг на резултата от процеса по управление на риска, отчитайки (ако е подходящо) новите познания и опит в областта на риска.
27.73. Степен на тежест - мярка за възможните последствия от вредния фактор.
27.74. Заинтересована страна - всеки индивид, група или организация, която може да повлияе или да бъде повлияна от риска. Лицето, вземащо решение, може да е такъв участник. Първичните участници са пациентът, здравният работник, регулаторните органи, индустрията.
27.75. Тенденция - статистически термин, свързан с посоката или скоростта на промяната в дадена променлива величина.